自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）影响1/31人群，却表现出显著遗传异质性，目前已在高自闭症人群中鉴定超过1000个基因，其通过尚不明确的机制产生收敛性神经生物学表型。研究人员采用系统水平网络分析，检验多样化自闭症风险基因是否在不同脑细胞类型中收敛于共同细胞脆弱性。利用Simons基金会自闭症研究计划（Simons Foundation Autism Research Initiative，SFARI）数据库的1238个自闭症相关基因，按细胞类型特异性表达模式分层，并构建蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络以映射功能簇并识别关键连接蛋白。通过基于置换的统计分析，研究人员识别出收敛下游蛋白靶标，即代表多类自闭症相关蛋白通路发生失调并汇聚的分子脆弱节点。网络分析揭示细胞类型特异性脆弱特征：抑制性神经元中为SYN1，兴奋性神经元中为GRIN/DLG/CAMK2蛋白，少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）中为GRIA2A/DLG4/GRIN2，少突胶质细胞（oligodendrocytes）中为ACTL6B，星形胶质细胞（astrocytes）中为ARHGAP/DOCK蛋白。值得注意的是，这些计算预测的靶标已在人类遗传学与自闭症研究中被独立验证，表明基于网络的收敛脆弱性分析可成功识别关键节点，即不同遗传损伤在此扰乱协同细胞应答。该框架为理解自闭症病理生理提供分子基础，并为神经发育障碍干预治疗识别有前景的靶标。
研究背景方面，自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种高遗传异质性的神经发育疾病，临床表型从需终身照护到独立生活者均有分布，其遗传负荷由大量罕见变异、拷贝数变异（copy number variants，CNVs）与常见变异共同构成，单个基因仅解释极少数病例。尽管已鉴定超过1000个风险基因，且宏观层面存在兴奋/抑制失衡、白质发育异常、免疫与微生物组紊乱等收敛表型，但基因型如何经分子网络导向共享细胞功能障碍仍不清楚，形成基因型—表型之间的知识缺口。为跨越该缺口，研究人员假设自闭症病理并非单基因孤立失效，而是多自闭症相关蛋白通路在功能网络中协同失调所致，进而开展本项系统网络学研究，论文发表于《Molecular Psychiatry》。
关键技术方法上，研究人员以SFARI（Q1 2025）1238个自闭症相关基因为输入，依托人类蛋白图谱（Human Protein Atlas，HPA）单核RNA数据按相对表达≥1.0将基因分层至兴奋性神经元、抑制性神经元、OPC、少突胶质细胞、星形胶质细胞与小胶质细胞六类脑驻留细胞；以STRING数据库中等置信度（≥0.40）迭代扩展20轮构建PPI网络；用Louvain算法做社区发现，g:Profiler2做功能富集，并以参与系数、影响分数与节点度识别连接蛋白，再通过500次置换检验（p<0.005）判定收敛脆弱蛋白。
