《British Journal of Cancer》：Long-term fatigue based on the EORTC QLQ-C30 up to five years after radiotherapy and its trajectories in men diagnosed with non-metastatic prostate cancer in the international REQUITE study
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背景：疲劳是癌症患者常见症状，与生活质量（QoL）受损相关。目前对前列腺癌（PCa）患者长期疲劳轨迹的了解甚少。方法：采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30），1758例因非转移性PCa接受放疗（2014–2016年）的男性前瞻
背景：疲劳是癌症患者常见症状，与生活质量（QoL）受损相关。目前对前列腺癌（PCa）患者长期疲劳轨迹的了解甚少。方法：采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30），1758例因非转移性PCa接受放疗（2014–2016年）的男性前瞻性报告了放疗后长达五年的疲劳状况。采用logistic回归分析放疗前特征与放疗后两年临床重要疲劳（评分≥39/100）之间的关联。采用潜类别增长分析（LCGA）和多分类回归探索疲劳轨迹。结果：约35%（608/1758）的患者从放疗开始至五年后至少出现过一次临床重要疲劳。放疗后两年，14%的患者报告疲劳，其与放疗前疲劳水平（OR：8.67）、自报糖尿病（OR：1.94）、BMI（OR：1.07）和年龄（OR：1.03）相关。长期疲劳与疼痛、失眠、盆腔症状、功能障碍及QoL降低密切相关。识别出四种疲劳轨迹，其特征分别为低（45%）、中等（42%）、升高后下降（8%）和（6%）上升的平均疲劳水平。糖尿病与出现疲劳上升轨迹的概率增加6个百分点相关。结论：研究结果强调需要早期识别易发生长期疲劳的PCa患者。放疗前疲劳水平升高及合并糖尿病的PCa患者可能需要在风险分层随访方案中接受更密切的监测。
研究背景：前列腺癌（PCa）是全球男性第二常见确诊癌症及第五大癌症死因。疲劳是癌症患者及幸存者常见且高度困扰的症状，被定义为与癌症或癌症治疗相关的、令人痛苦的、持续存在的主观躯体、情绪和/或认知疲倦或耗竭感，与近期活动不成比例并干扰日常功能。高达82%的前列腺癌男性在治疗期间和/或治疗后经历疲劳，并与功能障碍和较差的生活质量（QoL）相关。疲劳病因学仍知之甚少，已提出细胞因子失调和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调等生物学机制。尽管疲劳常发生于放疗和/或雄激素剥夺治疗（ADT）期间，但相当比例的患者在治疗结束多年后仍报告疲劳。既往在前列腺癌及其他癌症人群中的研究提示，患者间疲劳模式随时间变化存在差异，部分患者数年后经历严重疲劳病程。识别与较差长期疲劳结局相关的放疗前特征，有助于早期发现易感患者并及时进行症状管理。目前存在的问题是：关于前列腺癌患者长期疲劳轨迹的研究有限，既往研究受样本量小、横断面疲劳评估和/或对患者特征调整不足的限制，且因患者人群、治疗、疲劳问卷和评估时间点的差异而使比较进一步受限。因此，研究人员开展了本项分析，旨在：首先描述大型国际非转移性前列腺癌男性队列放疗后长达五年的前瞻性疲劳评估，并将疲劳、其他症状和QoL与基于人群的参考值及非转移性乳腺癌女性的长期评估进行比较；其次探讨放疗开始前人口学、疾病和治疗特异性特征与两年后临床重要疲劳的关联，并探索放疗后长达两年的长期疲劳轨迹。
研究方法：研究分析了前瞻性队列研究REQUITE及其随访研究RADprecise和REQUITEplus中放疗毒性的前列腺癌患者数据。2014至2016年间在七个欧洲国家和美国于放疗开始前入组1760例接受放疗的非转移性前列腺癌男性，患者接受根治性外照射放疗（EBRT）和/或近距离放疗，其中69%接受ADT和/或27%既往接受前列腺切除术。患者报告结局（PROs）主要通过各国语言的纸质问卷收集，患者在放疗开始前、放疗结束时及此后至少每年完成EORTC QLQ-C30，该问卷为包含30个条目的量表，疲劳量表由3个条目组成。主要关键技术方法包括：EORTC QLQ-C30量表评分及临床重要性阈值判定；采用多变量logistic回归分析放疗前特征与两年后临床重要疲劳（评分≥39/100）的关联，模型仅纳入单纯接受EBRT的患者（排除近距离放疗加强或单纯近距离放疗），并调整年龄、BMI、抑郁、糖尿病、高血压、肿瘤大小、淋巴结受累、前列腺切除术、ADT持续时间、盆腔放疗及放疗前临床重要疲劳；采用Spearman秩相关系数分析疲劳与疼痛、失眠、功能和GHS/QoL的关联；采用潜类别增长分析（LCGA）探索放疗前至两年后的疲劳轨迹，模型选择基于AIC、BIC和熵，采用加权多分类回归分析患者特征与轨迹类别归属的关联；统计分析使用R 4.2.2及lcmm、nnet、marginaleffects和ggplot2软件包。样本队列来源为REQUITE前瞻性多中心队列研究及其随访研究RADprecise和REQUITEplus。
研究结果：研究人群方面，1758例前列腺癌患者至少评估过一次疲劳量表，入组时中位年龄70岁（范围42–88岁），多数为中等风险（44%）或高风险（48%），约四分之一（27%）既往接受前列腺切除术，接受ADT的69%患者中多数治疗时间≤6个月（79%），31%接受盆腔放疗。放疗后长达五年的纵向疲劳方面，平均疲劳评分在放疗结束时达峰（x?=27，SD=23），一年后下降（x?=20，SD=21），五年后恢复至放疗前水平（x?=17，SD=20）；国家间平均疲劳评分差异在放疗结束时最大，西班牙（x?=12，SD=18）与荷兰（x?=34，SD=23）之间差异显著；最低平均GHS/QoL（x?=70，SD=19）、角色（x?=84，SD=23）和社会（x?=86，SD=21）功能评分见于放疗完成时，并在五年后恢复至放疗前水平；前列腺癌患者平均疲劳评分总体低于欧洲一般人群中≥70岁男性（放疗结束时除外），但平均差异临床相关性微小（Δ<5）；与2058例乳腺癌患者相比，前列腺癌患者放疗后五年内平均疲劳评分更低、平均功能评分更高。约34.6%（608/1758）患者从放疗开始至五年后至少一次经历临床重要疲劳，放疗前为11%（176/1655），放疗结束时增至23%（373/1633），两年后为14%（204/1368），其中33.3%（68/204）在放疗前即疲劳，五年后恢复至基线水平（11%；56/506）。长期疲劳的放疗前决定因素方面，在1148例单纯接受EBRT的患者中，放疗前临床重要疲劳是最强预测因素（OR：8.67，95% CI：5.59–13.50，P<0.005）；自报糖尿病与长期疲劳风险增加1.94倍相关（95% CI：1.19–3.09，P=0.01）；BMI每增加一个单位及年龄每增加一岁分别与风险增加7%（95% CI：1.03–1.12，P<0.005）和3%（95% CI：1.00–1.06，P=0.03）相关；肿瘤大小、ADT持续时间及盆腔放疗等疾病和治疗特异性特征无统计学显著性。长期疲劳与相关患者报告结局方面，放疗后两年疲劳评分与患者报告功能呈负相关，尤其是躯体（ρ：?0.67）、角色（ρ：?0.63）和社会（ρ：?0.52）领域及GHS/QoL（ρ：?0.59）；疲劳评分增加与疼痛（ρ：0.45）和失眠（ρ：0.40）增加相关；调整放疗前疲劳水平、糖尿病、BMI和年龄后，两年后临床重要疲劳与临床重要疼痛（OR：7.61，95% CI：5.07–11.44）、失眠（OR：6.31，95% CI：4.13–9.65）及各量表功能障碍包括GHS/QoL（OR：9.40，95% CI：6.42–13.85）显著相关（均P<0.005）；患者报告的胃肠道（GI，OR：1.99，95% CI：1.37–2.87）和泌尿生殖道（GU，OR：2.20，95% CI：1.54–3.16）症状≥2级也与长期疲劳显著相关（P<0.005），但效应估计值较小。长期疲劳轨迹方面，基于类别特异性随机截距的LCGA模型识别出四种不同轨迹：低疲劳类占45%（707/1576），放疗结束时平均疲劳评分达峰（x?=11，SD=13），两年后接近基线（x?=6，SD=10）；中等疲劳类占41%（654/1576），轨迹相似但疲劳水平持续较高（放疗结束时x?=35，SD=15；两年后x?=25，SD=14），短期ADT与中等疲劳类概率增加9.7个百分点相关，盆腔放疗与增加8个百分点相关；升高后下降类占8%（125/1576），放疗前平均疲劳已升高（x?=60，SD=19），放疗完成时进一步升高（x?=74，SD=16），两年后降至基线以下（x?=44，SD=20）但仍持续高于临床重要性阈值（≥39分），抑郁（13个百分点）、短期ADT（3.4个百分点）和较年轻年龄（0.3个百分点）与该类概率显著增加相关；上升类占6%（90/1576），平均疲劳评分从基线（x?=28，SD=20）至两年后（x?=72，SD=16）逐渐升高并超过阈值，糖尿病与上升类概率增加5.6个百分点相关，BMI每增加一个单位与增加0.4个百分点相关；短期ADT、BMI和抑郁与低疲劳类概率显著降低相关。
讨论与结论：本分析旨在识别与非转移性前列腺癌男性长期临床重要疲劳及其两年内轨迹相关的放疗前因素。相当比例（14%）患者报告放疗后两年临床重要疲劳。前列腺癌患者平均疲劳评分低于性别和年龄特异性一般人群参考值（放疗结束时除外），根据反应转移理论，这可能归因于患者在经历癌症诊断后特别明显的疲劳后对内部测量标准的重新校准。放疗开始时疲劳水平、自报糖尿病、较高BMI和较高年龄是与两年后较差长期疲劳结局相关的显著放疗前因素，糖尿病和BMI还与疲劳严重程度从开始至两年后逐渐加重的高疲劳轨迹概率增加相关。据研究人员所知，这是首个在超过1700例前列腺癌男性前瞻性队列中分析长期疲劳及其轨迹的研究。研究发现与乳腺癌和结直肠癌患者中糖尿病与较差长期疲劳结局相关的研究一致，肥胖和胰岛素抵抗影响疲劳的潜在机制可能由炎症、神经内分泌紊乱和代谢改变介导。两年后长期疲劳最强预测因素是放疗开始前临床重要疲劳水平，这与既往前列腺癌和乳腺癌患者的研究发现一致，新辅助ADT可能促成了放疗开始前疲劳水平升高。即使数年后，患者报告疲劳仍与长期QoL和功能降低、疼痛、失眠及GI和GU症状密切相关。从诊断时开始系统评估疲劳（如临床实践指南所推荐）可能通过促进早期发现易发生长期疲劳的患者而提供超出症状评估的额外获益。然而与指南建议相反，相当比例癌症患者在临床实践中未接受疲劳筛查。疲劳发病机制被认为是多因素的，涉及认知、情绪、心理社会和躯体因素的相互作用。本分析存在一些局限性：尽管多数研究中心收集了放疗后长达五年的EORTC QLQ-C30数据，但COVID-19疫情和部分中心参与随访研究导致两年后大量失访，不过各随访时间点间人口学和疾病特征差异较小；放疗前（自）报告合并症虽未在所有中心经临床诊断系统验证，但对两年后临床重要长期疲劳仍显示出独立预后价值；LCGA是一种探索性、数据驱动的方法，识别的疲劳类别在很大程度上由所选基础模型决定，为考虑类别归属的不确定性，多分类回归中纳入了归属类别的后验概率作为权重；由于GHS/QoL量表无临床重要性阈值，严重损害定义为最低三分位评分，限制了普遍性；性别和/或年龄特异性疲劳问卷及临床重要性阈值可能进一步改善前列腺癌男性的症状评估；虽然分析了LENT/SOMA问卷评估的多种患者报告GI和GU症状及性功能障碍与长期疲劳的关联，但夜尿症等其他疲劳相关症状未在问卷中捕获。研究结论：本分析结果强调需要早期识别易发生长期疲劳的前列腺癌患者，长期疲劳已被证明与功能降低和GHS/QoL受损密切相关。识别的与长期疲劳相关的治疗前特征（如严重治疗前疲劳和糖尿病）可指导风险分层监测，以促进对放疗完成后数年易发生长期疲劳男性的及时干预。临床实践中疲劳评估的进一步标准化可能改善与其他肿瘤疾病研究结果的可比性，并有助于在不同特征的前列腺癌前瞻性队列中验证本研究结果。
