《Journal of Autoimmunity》：Syphilis infection and autoimmune disease: A matched case-control study with clinical follow-up in 1,042 patients
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•梅毒感染与ANA（OR = 2.60）、SSA（OR = 3.16）和SSB（OR = 4.57）的患病率显著升高有关。•梅毒患者的自身抗体阳性率（38.5%）高于对照组（23.7%）（OR = 2.02，P < 0.001）。•多变量逻辑回归分析在调整年龄和性别因素后证实了这
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梅毒感染与ANA（OR = 2.60）、SSA（OR = 3.16）和SSB（OR = 4.57）的患病率显著升高有关。
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梅毒患者的自身抗体阳性率（38.5%）高于对照组（23.7%）（OR = 2.02，P < 0.001）。
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多变量逻辑回归分析在调整年龄和性别因素后证实了这种独立关联。
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随访发现，21.9%的病例患有自身免疫性疾病，主要为干燥综合征和类风湿关节炎。
引言
梅毒由螺旋体Treponema pallidum subsp. pallidum引起，目前仍是一个严重的全球公共卫生问题，据估计每年全球新增感染病例达710万例[1]。该疾病经历原发期、二期、潜伏期和三期等不同临床阶段，几乎可以影响任何器官系统，因此历史上被称为“伟大的模仿者”，因为它能够模仿许多其他疾病，包括自身免疫性疾病[2]、[3]。
除了直接的组织病理变化外，T. pallidum感染还与多种自身抗体的产生有关，包括抗核抗体（ANA）、抗磷脂抗体等，可能的机制包括多克隆B细胞激活和分子模拟[4]、[5]、[6]。值得注意的是，非梅毒检测方法可以检测到识别心磷脂的reagin抗体，而心磷脂正是抗磷脂综合征中所针对的磷脂[7]。梅毒与自身免疫之间的这种血清学重叠现象早已被认识到。1906年，Wassermann开发了一种梅毒补体结合试验，后来发现这种试验也能检测到针对心磷脂的抗体——这与抗磷脂综合征中所识别的相同磷脂抗原。1909-1910年间，Reinhart和Hauck分别描述了系统性红斑狼疮患者中出现的生物性假阳性梅毒血清学现象，这预示着感染相关性自身抗体的概念[8]。20世纪50年代的后续研究进一步证明了这些现象之间的联系，发现了狼疮抗凝因子及其与慢性假阳性梅毒检测之间的关联。尽管早已意识到这一点，但这些自身抗体在梅毒患者中的频率、特异性和临床意义尚未得到系统性的研究。现有文献较为零散且结论不一，以往的研究因样本量较小（通常<200例患者）、缺乏合适的对照组、自身抗体检测范围不全面（通常仅检测ANA或心磷脂抗体）[9]、[10]，以及缺乏足够的临床随访来评估检测到的自身抗体是否会导致实际的自身免疫性疾病[11]而受到限制。
为了解决这些不足，我们进行了一项大规模的回顾性病例对照研究，比较了1042名梅毒患者和2084名年龄和性别匹配的非梅毒对照组中的14种自身抗体。我们还进行了临床随访，以确定确诊的自身免疫性疾病并分析其自身抗体谱型。我们的发现为梅毒感染与自身免疫血清学异常之间的关联提供了基于人群的证据。
部分摘要
研究设计和背景
这项回顾性单中心匹配病例对照研究在中国福建省厦门市的中山医院进行，该医院是一家拥有2500张床位的三级医院。研究时间为2020年1月至2023年12月。研究方案获得了中山医院伦理委员会的批准（批准号：xmzsyyky2023-179）。所有患者数据在分析前已进行了匿名处理。由于研究性质为回顾性，因此无需获取患者的知情同意。
研究人群特征
最终分析共纳入了1042名梅毒患者（梅毒组）和2084名年龄和性别匹配的非梅毒对照组（非梅毒组）。两组的中位年龄均为51.0岁（IQR：33.0–65.0岁），男性占各自组的54.8%。匹配质量很高，年龄的标准化均值差异（SMD）为0.008，性别的标准化均值差异为0.000，均远低于可接受的0.1的阈值。两组在年龄分布上没有显著差异。
讨论
这项大规模的回顾性匹配病例对照研究全面评估了梅毒患者的自身抗体谱型，并结合了确诊自身免疫性疾病的临床随访数据。我们的研究发现，梅毒感染与多种自身抗体的患病率显著升高有关，尤其是ANA、SSA和SSB，梅毒患者的自身抗体阳性率约为对照组的两倍。
结论
梅毒患者中ANA、SSA和SSB的患病率升高并非偶然的血清学现象。据我们所知，这是首个大规模、对照研究，证明了梅毒感染与广泛临床确认的自身免疫性疾病之间存在显著关联，其自身抗体谱型与原发性自身免疫性疾病相似。需要在不同人群中进行更多前瞻性研究以进一步阐明这一现象。
CRediT作者贡献声明
张戴：资金筹集、概念设计。张伟：软件开发、数据管理。王成：方法学研究、正式数据分析。范书豪：软件开发。郑颖：方法学研究。庄书成：方法学研究。林立荣：文稿撰写与审查、数据可视化、项目监督、资金筹集、概念设计。
伦理声明
由于研究属于回顾性，因此无需获取患者的知情同意。参与者的隐私权得到了保护。
本研究遵循了所在地区的相关法律、法规和指南进行。研究得到了中山医院伦理委员会的批准（批准号：xmzsyyky2023-179）。
资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金（资助编号：82371367、82172331、81972028）、福建省卫生科技项目（资助编号：2024ZD01008）以及福建省自然科学基金（资助编号：2024D023、2023J011601）的支持。
Zhang Dai|Wei Zhang|Cheng Wang|Shu-Hao Fan|Ying Zheng|Shu-Cheng Zhuang|Li-Rong Lin
