《IEEE Internet of Things Journal》：Sleep Modulation: The Challenge of Transitioning From Open Loop to Closed Loop
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睡眠障碍已成为全球性的关键健康问题，凸显了对有效且广泛可及的干预技术的迫切需求。无创脑刺激因能够直接（direct）或间接（indirect）调节神经活动，从而以安全且非侵入性的方式促进睡眠增强，而受到广泛关注。这类方法统称为睡眠调制（sleep modula
睡眠障碍已成为全球性的关键健康问题，凸显了对有效且广泛可及的干预技术的迫切需求。无创脑刺激因能够直接（direct）或间接（indirect）调节神经活动，从而以安全且非侵入性的方式促进睡眠增强，而受到广泛关注。这类方法统称为睡眠调制（sleep modulation）。迄今为止，大多数睡眠调制研究依赖于基于经验确定参数的（empirically determined parameters）开环（open-loop）范式，而实现个体化适配与调制精度仍是遥远的目标。开环设计固有的范式特异性限制（paradigm-specific constraints）构成了临床转化及家庭环境大规模部署的主要障碍。本文阐述了睡眠调制的基本范式，批判性审视了开环方法的固有限制，并正式概念化了睡眠闭环（closed-loop）调制。研究人员进一步综合评述了既往涉及五种常用调制技术的研究，评估了其在闭环框架中的整合潜力。最后，研究人员识别了构建有效睡眠闭环调制系统的三大主要挑战：传感方案选择（sensor solution selection）、监测模型设计（monitoring model design）和调制策略设计（modulation strategy design），并提出了潜在的解决方案。本研究旨在推动睡眠调制从开环系统向闭环系统的范式转变。
睡眠是占据人类寿命约三分之一的基础生理状态，对免疫系统调节、代谢稳态维持及组织修复至关重要。当前，睡眠障碍已成为全球重大公共卫生问题：以失眠为主的睡眠障碍在疫情期间症状流行率达20%至45%，且与焦虑、抑郁呈双向关联；在认知障碍或痴呆患者中，超过60%伴有睡眠障碍，睡眠宏结构改变与阿尔茨海默病标志性病理淀粉样蛋白积累密切相关；慢性睡眠剥夺还与高血压、糖尿病、心血管疾病及中风风险升高相关。传统苯二氮卓类药物治疗存在耐受与依赖争议，食欲素受体拮抗剂长期安全性尚未确立，认知行为疗法则受限于专业人力资源短缺与漫长疗程。因此，安全、无创、操作简捷且便于推广的物理刺激作为辅助干预受到广泛关注。然而，既往研究多将睡眠视为静态、时不变的系统，采用预设参数以开环方式递送刺激，例如整夜恒定强度粉噪刺激，导致调制疗效与睡眠改善之间因果联系薄弱、调制精度低、仅能短期评估且难以实现个体化适配，成为制约临床转化与家庭部署的瓶颈。随着闭环范式在神经工程领域展现实时生理反馈与自适应参数优化优势，如何推动睡眠调制从开环向闭环转型成为亟待解决的关键问题。
为系统推动这一范式转变，研究人员首先基于形态特征与功能配置，将现有睡眠监测与调制设备划分为四类：仅监测、无监测的固定刺激、基于监测的固定刺激（状态依赖开环）以及实时反馈调整型刺激（闭环）。在此基础上，研究人员批判性剖析了开环调制的四大内在缺陷：弱因果性、低精度、短期导向及有限个性化，并首次正式界定了睡眠闭环调制，提出其必须满足三个验证标准，即睡眠期间实时监测生理参数、证明调制对睡眠状态或生物标志物（biomarkers）产生可观测影响、以及基于反馈依赖性地调整调制策略。随后，研究人员系统评述了声学、光照、芳香疗法、振动及经颅电刺激五种物理调制技术在闭环框架中的整合潜力。最终，研究识别出传感方案、监测模型与调制策略三大核心挑战，并提出了针对性的解决框架。
本研究综合评述了五类适用于闭环实现的物理调制技术及其文献证据。声学方面，研究人员分析了白噪声、粉噪声及双耳节拍的促睡效应，并指出通过实时检测慢波振荡（slow wave oscillations, SWOs）并在特定相位与低频触发闭环声音刺激可增强慢波活动。光照方面，梳理了光通过本质光敏视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）投射至视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）调控褪黑素（melatonin）分泌的非视觉通路，以及晨间强光对睡眠时相延迟的相位前移效应。芳香疗法方面，总结了吸入式精油通过嗅觉受体调节边缘系统（limbic system）的证据及其性别差异。振动方面，评述了0.25至0.5赫兹低频摇摆通过前庭系统（vestibular system）诱导睡眠振荡夹带（entrainment）的机制。经颅电刺激方面，归纳了经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、慢振荡经颅直流电刺激（slow-oscillatory transcranial direct current stimulation, so-tDCS，0.75赫兹）及经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）对慢波、记忆巩固与睡眠稳态的影响。此外，研究整合了健康受试者、失眠患者、冠心病重症监护患者及痴呆老年人等多样化样本队列的证据。在实现路径上，研究重点探讨以强化学习（reinforcement learning, RL）为核心的调制策略优化，将其建模为马尔可夫决策过程（Markov decision process, MDP），定义了状态、动作、转移概率、奖励函数及折扣因子，并强调安全边界与临床可解释性的约束作用。
睡眠监测与睡眠调制定义。研究人员指出，多导睡眠图（polysomnography, PSG）仍是睡眠监测金标准，但因电极布置复杂、成本高且可能干扰自然睡眠，不适用于家庭场景；可穿戴设备通过简化PSG实现了便携低负担监测。四类配置中仅第四类构成闭环；状态依赖触发不等同于闭环，因后者需在激活后基于持续生理反馈调整刺激规则，且调制目标应是主动恢复或增强自然睡眠通常带来的认知与生理益处。
睡眠开环调制。研究人员系统论证了开环范式的四大缺陷：其一，弱因果性，指相同协议下因混杂因素控制不足导致可预测性与可重复性低，难以确证调制疗效；其二，低精度，预设参数无法随实时生理状态动态调整，在特定条件下甚至可能无效或有害；其三，短期导向，缺乏生理反馈导致无法捕捉调制周期中的长期生物标志物演变，因而无法评估累积效应与长期神经可塑性；其四，有限个性化，机械式统一参数无法适应个体间及个体内差异，其个性化通常仅能在干预开始前预设，而非在线根据生理效应反馈优化。
睡眠闭环调制。研究人员借鉴控制理论（control theory）提出闭环控制的数学表达，即控制输入由参考信号与实时测量状态之差经控制策略转换生成。首次提出睡眠闭环调制的正式定义，确立三个必要验证标准：睡眠期间实时生理监测、调制对睡眠状态或生物标志物的可证明影响、以及反馈依赖的调制策略调整；同时明确状态依赖触发而无反馈机制不构成闭环调制。睡眠深度指数（sleep depth index）及δ-β相位-幅度耦合（delta-beta phase-amplitude coupling）等定量细粒度生物标志物是未来发展方向。
声学刺激。研究表明，白噪声通过掩蔽环境噪音提高觉醒阈值，粉噪声可降低脑电图（electroencephalography, EEG）复杂度并增加稳定睡眠时长，双耳节拍可加速睡眠结构转换，而闭环听觉刺激通过靶向SWOs相位可有效增强慢波活动并巩固陈述性记忆。但过高强度噪音会破坏睡眠结构，需维持夜间平均噪音强度低于40分贝。
光照疗法。研究揭示光照经ipRGCs-SCN通路非视觉地调控昼夜节律与褪黑素分泌。晨间亮光暴露可诱导相位前移，改善睡眠时相延迟、失眠及痴呆相关睡眠障碍；人工黎明模拟（artificial dawn simulation）可减轻睡眠惯性（sleep inertia）。固定强度与时序难以适应个体昼夜变异，且强光暴露存在不可逆眼部损伤风险，提示未来闭环研究须明确评估眼部安全性。
芳香疗法。研究显示，吸入式薰衣草等精油可刺激嗅觉受体并调节边缘系统，增加δ波活动；存在显著性别差异，且个体主观预期对睡眠结局影响可能超过气味剂本身。多数研究忽视环境精油浓度监测，闭环系统可通过实时监测吸入剂量减少个体差异与主观偏倚。
振动。0.25至0.5赫兹低频振动可通过内源性振荡夹带促进睡眠深度，延长第三期非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠并增加纺锤波与慢波活动；但超过10赫兹或振幅过大会破坏睡眠并引发不适。前庭系统被认为是潜在介导通路，实时调整振动参数以靶向特定睡眠振荡具有潜力。
经颅电刺激。经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）通过微弱电流调节皮层兴奋性。慢波睡眠期间间歇性双侧阳极tDCS可增加睡眠慢波并增强陈述性记忆巩固；so-tDCS（0.75赫兹）可增强慢波振荡并巩固海马依赖性陈述性记忆；5赫兹tACS可加速清醒向NREM睡眠过渡并增强θ波活动。tDCS在时长不超过40分钟、电流不超过4毫安、电荷量不超过7.2库仑范围内通常安全，但可调参数众多导致常规基于规则的控制常收敛于次优解，将RL整合用于参数优化具有前景。
传感方案选择。前额脑电图（EEG）因解剖位置邻近皮层、皮肤平整利于电极-皮肤接触，且能天然捕获眼电图（electrooculography, EOG）成分以区分REM与NREM睡眠，其分期准确性与PSG手工评分具有可比性，已成为可穿戴设备首选模态。系统级设计须纳入信号质量评估与伪影检测，并在相位锁定等时序敏感应用中采用边缘处理与硬件触发保障毫秒级精度，确保EEG作为闭环系统的主动关键组件而非被动监测接口。
监测模型设计。研究人员提出四维度：实时能力，建议采用滑动窗口并权衡30秒时段需求与时序精度；轻量级设计，须排除依赖不稳定网络连接的云端部署，采用可在移动终端运行的架构；可迁移性，鉴于PSG与可穿戴信号间存在分布偏移（distributional shifts），监督迁移学习因标注数据稀缺而适用性有限，半监督与无监督域适应（domain adaptation）更具潜力；可解释性，可通过注意力热图（attention heatmaps）等可视化时间或时频特征重要性。未来应发展睡眠深度指数等定量细粒度生物标志物。
调制策略设计。现有策略多依赖启发式规则。RL通过智能体-环境交互发现自适应策略，建模为马尔可夫决策过程（MDP），动作空间涵盖刺激时机、强度、频率等。奖励函数引导向生理上期望的睡眠阶段转换，并惩罚过度刺激或诱发微觉醒（microarousals）的动作。安全边界须作为硬约束覆盖学习策略，包括最大刺激强度、累积剂量、最小刺激间隔及觉醒相关停止规则；RL不应被理解为对睡眠者的无约束在线试错，早期部署须采取保守探索、离线策略评估与前瞻性验证。大语言模型（large language models, LLMs）的进展为RL在建模选择、奖励函数设计及世界模型模拟方面提供了辅助潜力。
伦理与临床转化考量。闭环系统须建立严格的数据治理框架，限制数据收集至安全操作必需范围，并在可行时本地处理与存储，保障用户对原始神经数据访问的知情权。用户自主性要求保留有意义的人工监督，包括用户可配置的安全边界、手动停止功能及自动化决策的可审计记录；须防范治疗性系统转用于健康人群认知增强的功能蠕变（functionality creep）。临床转化需开展预注册（pre-registered）、样本量充足的多夜家庭及多中心试验；报告应区分生理目标参与与行为或临床获益，假刺激（sham stimulation）须在设备外观、用户体验与时间模式上模拟主动干预但不激活靶向生理机制，双盲随机设计应作为疗效声明的默认标准，并报告盲法成功与参与者预期。
结论与展望。研究人员总结指出，本研究建立了睡眠闭环调制的概念体系，提供了系统实现方法学，首次正式定义了该范式，评估了五类可适用技术，并审视了传感、监测与调制三大核心挑战。未来研究应拓展多模态调制、自适应优化及个性化策略，并重视系统可靠性、临床验证、治疗异质性与伦理治理。研究人员提出从硬实时向软实时方法拓展，例如在清醒或睡前启动调制并利用整夜监测数据优化方案，同时结合白天可穿戴设备连续追踪以预测夜间睡眠动态；近期证据提示靶向神经调控或可增强认知表现并 potentially 替代白天小睡。研究人员预见，睡眠闭环调制将作为睡眠医学辅助疗法，推动家庭监测普及，成为主动、个性化医疗保健的常规组成部分。
