抗药物抗体对法布里病酶替代治疗患者长期预后的影响

《BioDrugs》：Impact of Anti-drug Antibodies in Patients with Fabry Disease under Enzyme Replacement Therapy: Long-Term Outcomes

　　

摘要 背景 针对法布里病（Fabry disease, FD）酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）产生的中和性抗药物抗体（anti-drug antibodies, ADAs）与男性患者在治疗后仍出现疾病进展相关。 目的 本研究旨在评估ADAs对临床结局的长期影响。 方法 研究人员分析了ADA阳性（n = 24）与ADA阴性（n = 28）男性患者接受阿加糖酶α或β治疗的长期结局。评估内容包括法布里相关临床事件（Fabry-associated clinical events, FACEs）、心肾功能测定、FD相关症状评估以及血浆globotriaosylsphingosine（lyso-Gb3）水平分析。 结果 中位观察时间为10年。ADA阳性和ADA阴性患者在基线时的疾病负担相当。尽管两组在FACEs总体事件发生率上无显著差异（p = 0.114），但ADA阳性患者发生缺血性心脏事件的风险更高，舒张期室间隔厚度增加（中位差值为每年0.25 mm；95%置信区间[CI] 0.06–0.42；p = 0.0053），且估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降更快（中位差值为每年?0.39 ml/min/1.73 m2；95% CI ?2.40至0.25；p = 0.0554）。基线时存在大量白蛋白尿及根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南判定为高危的患者，其ADA阳性组每年的eGFR加速下降至?6.5 ml/min/1.73 m2（p < 0.001），而ADA阴性组为?2.1 ml/min/1.73 m2（p = 0.0177；组间比较：p = 0.0079）。ADA阴性患者的lyso-Gb3下降更为显著（p = 0.0407）。 结论 与ADA阴性患者相比，ADA阳性的FD男性患者在ERT下的临床长期结局明显更差。他们应被归类为高危患者，接受密切监测和强化治疗。未来可考虑诱导免疫耐受以预防ADAs，从而提高治疗效果。

研究背景与目的

法布里病（Fabry disease, FD）是一种由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A, AGAL）缺乏引起的X连锁遗传性溶酶体贮积症，导致globotriaosylceramide（Gb₃）在细胞内进行性蓄积，引发多系统病变，包括卒中、心力衰竭、心律失常和终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD），未经治疗的男性预期寿命缩短10–15年。自2001年起，酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）成为疾病特异性疗法，可减少细胞Gb₃沉积并改善疾病负担。然而，经典型FD男性患者由于缺乏内源性酶，极易产生中和性抗药物抗体（anti-drug antibodies, ADAs）。这些ADAs会降低ERT疗效，导致更快的疾病进展。尽管既往短期研究提示ADAs可能与左心室质量增加和肾功能进行性丧失有关，但尚缺乏系统性长期分析来评估ADAs从治疗起始至长期随访过程中的临床影响。因此，本研究旨在评估ADAs对FD男性患者接受ERT后长期临床结局的影响。

研究方法与关键技术

研究人员开展了一项单中心回顾性研究，共纳入52例经基因确诊的FD男性患者（2004年至2025年间招募），其中ADA阳性24例，ADA阴性28例。患者接受阿加糖酶α或β治疗。研究通过两个时间点（基线T₀和末次随访T₊₁）收集数据。主要技术方法包括：采用中和抗体检测确定ADA状态；通过法布里相关临床事件（Fabry-associated clinical events, FACEs）评估复合终点；利用超声心动图评估心脏结构与功能（如舒张期室间隔厚度IVSd、左心室质量指数LVMi、相对室壁厚度RWT）；通过估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和白蛋白-肌酐比值（albumin-creatinine ratio, ACR）评价肾功能；采用血浆globotriaosylsphingosine（lyso-Gb₃）作为生物标志物评估生化反应；此外还检测了补体C3a和可溶性血栓调节蛋白等指标。统计分析使用了Poisson回归、Cox回归、线性回归及非参数检验等方法。

研究结果

3.1 基线临床特征

ADA阳性与ADA阴性患者在基线年龄、治疗时长、ERT初治比例方面均无显著差异。ADA阴性患者更多使用阿加糖酶α（50.0% vs 20.8%，p = 0.0437）。ADA阳性患者携带无义变异的比例更高（p = 0.0115），其发生持续性抗体的风险是无义变异患者的2.2倍（95% CI 1.26–4.12）。两组在器官受累分布、累积表现数量及Mainz严重程度评分指数（MSSI）上均相似，表明基线疾病负担相当。

3.2 ADA状态对疾病进展的影响

3.2.1 FACEs、FD特异性症状与疾病负荷

ADA阳性患者的FACEs发生率（每1000人年232例）高于ADA阴性患者（每1000人年158例），但Poisson回归未达统计学显著性（p = 0.114）。ADA阳性患者发生缺血性心脏事件的风险显著升高（OR 7.5，95% CI 1.5–36.4，p = 0.0147），而ADA阴性患者更多出现心脏传导系统异常（OR 10.3，95% CI 2.1–49.6，p = 0.0038）。两组在脑血管事件风险上无显著差异。FD相关症状（疼痛、腹泻、耳鸣）的频率在两组中保持稳定。两组MSSI评分均逐年显著增加，但组间差异不显著。

3.2.2 心脏功能与形态

ADA阳性患者纽约心脏协会（NYHA）心功能分级显著恶化（p = 0.0097），而ADA阴性患者基本保持稳定（p = 0.0557）。ADA阳性患者的IVSd每年显著增加0.25 mm（p < 0.0001），而ADA阴性患者保持稳定（p = 0.4250），组间差异显著（p = 0.0053）。多元线性回归分析证实ADA阳性是IVSd增加的独立预测因子（B = 0.333 mm/年，p = 0.006）。两组左心室质量指数均有所增加，但组间无显著差异。ADA阳性患者的相对室壁厚度（RWT）显著增加（p = 0.0400），提示向心性肥厚进展，组间差异亦显著（p = 0.0201）。

3.2.3 肾功能

两组患者均出现显著的每年eGFR下降（ADA阳性：?2.3 ml/min/1.73 m²/年；ADA阴性：?1.9 ml/min/1.73 m²/年，均p < 0.0001），ADA阳性患者下降趋势略快（中位差值?0.39，p = 0.0554）。在基线存在大量白蛋白尿或根据KDIGO指南判定为高危的患者中，ADA阳性组的eGFR下降速度显著快于ADA阴性组（?6.5 vs ?2.1 ml/min/1.73 m²/年，p = 0.0079）。多元回归分析显示ADA状态是eGFR下降的独立预测因子（B = ?2.372 ml/min/1.73 m²/年，p = 0.010）。ACR值在ADA阴性患者中略有增加，组间差异边缘显著。

3.2.4 生物标志物与生化反应

随访时两组患者的NT-proBNP、hs-Troponin-T、C3a和血栓调节蛋白水平均无显著差异。但死亡患者的血栓调节蛋白浓度显著高于存活者（p = 0.0081）。在ERT初治患者中，ADA阴性患者的血浆lyso-Gb₃下降幅度显著大于ADA阳性患者（中位下降71% vs 60%，p = 0.0407）。在接受阿加糖酶α治疗的患者中，ADA阳性患者的lyso-Gb₃降幅显著小于ADA阴性患者（48% vs 76%，p = 0.0485），而接受阿加糖酶β治疗的两组患者降幅相当。

3.2.5 可能的危险因素

无论ADA状态如何，携带错义或无义变异的患者在治疗下疾病进展相当，排除了基因型本身对结果的混杂效应。

讨论与结论

讨论总结：本研究表明，ADA阳性FD男性患者在长期ERT下临床结局显著更差。具体表现为：心脏方面，ADA阳性患者更易发生缺血性心脏事件，IVSd和RWT进行性增加，提示心脏重构和心衰进展；肾脏方面，尤其在基线存在大量白蛋白尿或KDIGO高危的患者中，ADA阳性组的eGFR下降速度显著加快；生化方面，ADA阳性患者的lyso-Gb₃降幅较小，提示ADA降低了ERT的生化疗效。研究还发现，高剂量阿加糖酶β可能部分抵消ADA的不利影响。ADA阳性患者虽然多数未能实现抗体饱和，但仍有一定量酶进入细胞发挥降解作用，说明ADA虽降低但并未完全消除ERT疗效。研究同时指出，ADA阳性患者更常使用抗过敏预处理，这可能解释了本队列中输液相关反应发生率较低的原因。

研究结论：与ADA阴性患者相比，ADA阳性的FD男性患者在ERT下的临床长期结局明显更差。他们应被归类为高危患者，接受密切监测和强化治疗。未来可考虑诱导免疫耐受以预防ADAs，从而提高治疗效果。