《Clinical Oral Investigations》：Association between molar–incisor hypomineralization and developmental dental anomalies in U.S. children: a cross-sectional study
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目的：比较伴与不伴磨牙-切牙矿化不全（molar–incisor hypomineralization，MIH）儿童中发育性牙齿异常（developmental dental anomalies，DDAs）的发生频率，并评估该关联是否独立于人口学因素。材料与方
目的：比较伴与不伴磨牙-切牙矿化不全（molar–incisor hypomineralization，MIH）儿童中发育性牙齿异常（developmental dental anomalies，DDAs）的发生频率，并评估该关联是否独立于人口学因素。材料与方法：本比较性横断面研究纳入6–14岁伴与不伴MIH的儿童。人口学数据通过结构化母亲问卷收集。MIH由经校准的检查者使用经验证的MIH指数诊断。DDAs由一名对MIH状态设盲的检查者依据预定标准在全景X线片上评估。组间比较采用Fisher精确检验（双侧），多因素logistic回归估计校正比值比（adjusted odds ratios，aORs）及95%置信区间（confidence intervals，CIs），并校正出生国家、性别和种族。结果：共纳入159名儿童。MIH组任何DDA的发生频率高于非MIH组（39.5% vs. 13.7%；p < 0.001）。短根异常（short root anomaly）（14.0% vs. 1.4%；p = 0.003）和牛牙症（taurodontism）（7.4% vs. 0.0%；p = 0.031）在MIH中亦更常见，而上颌侧切牙过小牙（microdontia）在数值上更常见但差异无统计学意义（5.8% vs. 0.0%；p = 0.063）。多因素分析显示MIH与任何DDA仍保持独立关联（aOR = 4.52；95% CI：1.97–10.33；p < 0.001）。结论：伴MIH的儿童并发DDAs的几率高于不伴MIH的儿童，最常见者为短根异常。由于事件数较少，各单一异常的估计值不精确。临床意义：伴MIH的儿童可能同时存在DDAs，提示在临床指征明确时进行全面临床评估和适当影像学检查的潜在价值。
研究背景：磨牙-切牙矿化不全（MIH）是一种影响一个或多个第一恒磨牙、常同时累及恒切牙的釉质发育质量缺陷，临床表现为界限清楚的混浊，严重者可出现萌出后釉质崩解、非典型修复体或龋坏及早期失牙，并伴牙齿敏感、釉质快速崩解、龋易感性增加及治疗困难，可能影响口腔健康相关生活质量并带来心理社会和经济负担。MIH是最常见的釉质发育缺陷之一，近期全球患病率估计为13.5%–15.5%，存在明显地理差异，北美患病率相对较高但美国数据仍有限。发育性牙齿异常（DDAs）涵盖牙齿数目、大小、形态、牙根发育及萌出等方面的异常，包括先天缺牙、多生牙、过小牙、牙内陷或牙外陷、牛牙症、短根异常及萌出或牙位异常等。DDAs可单独发生，但个体及家系中某些表型的共现已有报道，提示可能存在部分重叠的发育与遗传易感性；然而各DDAs可能发生于牙发育的不同阶段并通过不同病因通路产生，共现本身并不意味共享机制。既往研究已在MIH儿童中评估牙齿数目、大小、形态及萌出异常，部分MIH队列报告某些DDAs频率更高，也有研究未发现MIH与特定发育异常（包括牙发育不全）之间存在显著关联。这些观察为评估广泛谱系的临床及影像学可识别的发育性牙齿表现提供了依据，而非仅聚焦于单一异常。从临床角度看，MIH儿童并发DDAs可能进一步使诊断、监测、治疗计划及长期管理复杂化，尤其对已因敏感、萌出后釉质崩解及受累第一恒磨牙预后不确定而处理困难的儿科患者而言；共存的DDAs可能使MIH的负担超出釉质管理本身，并强化早期综合评估及涉及儿童牙科医师与正畸医师的跨学科治疗计划的必要性。牙齿表型受 ancestry 影响，若干研究显示某些DDAs在特定人群群体中更常见，而包括MIH在内的釉质缺陷在不同种族群体间的差异证据仍不一致。该问题在美国尤为相关，因其儿科人群高度多样，而关于MIH及其共存牙齿表现的区域特异性数据仍有限。尽管国际上对MIH与DDAs关系的兴趣日益增长，但在美国儿童中考察该关联的研究很少，来自多样队列的数据尤为稀缺。鉴于这些空白及美国种族多样儿科人群证据有限，有必要进一步研究。本研究目的为比较伴与不伴MIH儿童中DDAs的频率，确定校正人口学因素后MIH是否与DDAs的存在独立相关，并评估DDAs按性别、种族及出生国家的分布。
研究人员开展的研究及结论与意义：本研究为比较性横断面研究，经伊利诺伊大学芝加哥分校机构审查委员会批准（STUDY #2023–1293），于2024年10月至2025年12月在伊利诺伊大学芝加哥分校儿童牙科系招募参与者，最终分析样本为159名儿童，其中86名伴MIH、73名不伴MIH，总体纳入率为所接触者的89.8%。研究得出，伴MIH儿童任何DDA的频率显著高于不伴MIH儿童（39.5% vs. 13.7%；p < 0.001），短根异常（14.0% vs. 1.4%；p = 0.003）和牛牙症（7.4% vs. 0.0%；p = 0.031）亦更常见，上颌侧切牙过小牙在MIH组为5.8%而非MIH组为0.0%，但差异未达统计学意义（p = 0.063）；多因素logistic回归显示校正出生国家、性别和种族后，MIH仍与任何DDA独立相关（aOR = 4.52；95% CI：1.97–10.33；p < 0.001）。其意义在于提供了来自美国中西部、以西班牙裔为主的多样儿科人群的区域数据，扩展了主要来自欧洲、中东和南美人群的文献；提示MIH儿童可能并发DDAs，支持在临床指征明确时进行全面临床评估和适当影像学检查，并提示对MIH儿童尤其是考虑正畸治疗时应仔细评估牙根形态。
主要关键技术方法（不超过250字）：采用基于诊所的便利抽样，从同一临床来源人群招募伴与不伴MIH的6–14岁儿童，要求由生物学母亲陪同、具备诊断质量全景X线片；排除颅面或综合征性疾病、正畸固定矫治器及行为受限者。MIH由四名经培训校准的检查者依据Ghanim等（2017）经验证MIH指数临床诊断并按最高严重度分级，检查者间kappa值对病损评分为0.90–1.00、对病损范围为0.71–0.93。人口学及背景数据由母亲通过REDCap结构化问卷收集。DDAs由一名对MIH状态设盲的检查者在全景X线片上依据Rodd等（2023）标准化方案评估，牛牙症依Lai和Seow（1989）法测量冠体根比，短根异常依Lind（1972）标准评估。统计分析采用Fisher精确检验及多因素logistic回归（SPSS 24.0）。样本队列来源为伊利诺伊大学芝加哥分校儿童牙科系2024年10月至2025年12月招募的儿童。
研究结果：
（1）研究人群特征：177对符合条件的母子被接触，3对拒绝参与，15名在初始参与后被排除，主要原因包括儿童未完成全面临床检查或无法及时获得诊断性全景X线片；最终分析样本159名儿童，包括86名伴MIH和73名不伴MIH，总体纳入率为所接触者的89.8%。MIH组平均年龄为9.43 ± 1.97岁，非MIH组为8.54 ± 1.77岁；女性分别占51.8%和59.7%；多数参与者出生于美国（MIH：78.6%；非MIH：85.7%）并在生命最初2年居住于美国（MIH：76.7%；非MIH：87.5%）；西班牙裔儿童分别占66.3%和70.4%；在美国出生的儿童中，MIH组96.8%和非MIH组93.1%出生于伊利诺伊州；多数母亲完成高中学业（MIH：38.1%；非MIH：51.4%），大多数参与者拥有公共保险（MIH：93.8%；非MIH：95.8%）。两组在性别、出生地、早期居住地、种族、父母教育及保险状态方面均无显著差异。
（2）DDAs在伴与不伴MIH儿童中的患病率：任何DDA的频率在MIH儿童中显著高于非MIH儿童（39.5% vs. 13.7%；p < 0.001）。在评估的各单一异常中，短根异常在MIH儿童中为14.0%，非MIH对照为1.4%（p = 0.003）；牛牙症为7.4% vs. 0.0%（p = 0.031）。上颌侧切牙过小牙在MIH儿童中为5.8%，非MIH对照中无此表现，但差异无统计学意义（p = 0.063）。先天缺牙（7.0% vs. 2.7%；p = 0.290）、多生牙（1.2% vs. 2.9%；p = 0.594）、异位萌出（7.0% vs. 5.5%；p = 0.755）、牙内陷（1.2% vs. 0.0%；p = 1.000）及牙瘤（3.5% vs. 0.0%；p = 0.250）在两组间亦无显著差异。
（3）按性别、种族和出生地分层的DDAs频率：分层分析中，MIH与任何DDA的关联在男性（39.0% vs. 10.3%；p = 0.013）和女性（40.9% vs. 16.3%；p = 0.017）中均保持显著。按出生地观察类似模式：在美国出生的儿童中，MIH者33.3%至少有一种DDA，非MIH对照为11.7%（p = 0.005）；在美国以外出生的儿童中，相应比例分别为66.7%和20.0%（p = 0.046）。组间差异最大见于西班牙裔儿童，其中MIH者45.5%至少有一种DDA，非MIH对照为16.0%（p = 0.001）。短根异常在西班牙裔MIH儿童中较西班牙裔对照更常见（20.0% vs. 2.0%；p = 0.004），在女性MIH者中较女性对照更常见（20.5% vs. 2.3%；p = 0.015），在美国出生的MIH儿童中较美国出生对照更常见（16.7% vs. 1.7%；p = 0.005）。尽管牛牙症在MIH组总体更常见，但按性别、种族和出生地分层分析未达统计学意义。总体上，短根异常在13名儿童中被识别（占研究总人群的8.2%），其中12名属于MIH组；多数病例为局限性，一名儿童表现为广泛性短根异常。
（4）任何DDA存在的多因素logistic回归模型：多因素logistic回归中，校正出生国家、性别和种族后，MIH仍与任何DDA的存在独立相关（aOR = 4.52；95% CI：1.97–10.33；p < 0.001）。出生国家（aOR = 1.27；95% CI：0.55–2.93；p = 0.577）、性别（aOR = 1.50；95% CI：0.68–3.31；p = 0.321）和种族（aOR = 1.90；95% CI：0.77–4.71；p = 0.165）在校正模型中与结局无独立关联。
（5）MIH严重程度与DDAs存在的关联：当按至少一个第一恒磨牙观察到的最高严重度评分在患者水平将MIH严重度二分时，中度/重度MIH儿童中DDAs较轻度MIH儿童更常见，但差异未达统计学意义（43.4% vs. 10.0%；p = 0.081）。具体而言，在10名被分类为轻度MIH的儿童中，1名有DDA；而在76名被分类为中度/重度MIH的儿童中，33名有DDA。
讨论部分总结：本研究发现在MIH儿童中DDAs频率显著高于非MIH儿童，且校正出生国家、性别和种族后该关联仍显著；这些发现提示MIH可能与其他发育性牙齿表现共存，但由于整个牙列中评估的异常可能发生于不同发育阶段并通过不同病因通路产生，所观察到的关联不应被解释为共享发育时序或因果机制的证据。本队列中39.5%的MIH儿童至少有一种DDA，而非MIH儿童为13.7%，MIH与任何DDA的校正几率增加超过四倍相关。本研究具有临床和科学相关性，因为来自美国的MIH与DDAs关联数据仍稀缺，尤其在种族多样的儿科人群中；除Nazzal等（2025）近期国际研究纳入的加利福尼亚亚队列外，美国本土数据很少，本队列因此提供了来自美国中西部的重要区域数据，并扩展了主要来自欧洲、中东和南美人群的文献。本研究MIH儿童中DDAs的总体频率与英国报告大致相当，但低于巴西MIH儿童中超过半数至少有一种DDA的报告；同时本研究的校正比值比高于既往若干研究一般较为温和的效应量，这些差异应谨慎解释，研究设计、样本构成、诊断标准及评估异常范围的变化均可能影响所观察到的关联强度。总体而言，现有文献日益提示MIH与更高的DDAs负担相关，即使确切的异常谱在不同人群中存在差异。本研究最独特的发现是短根异常成为MIH儿童中最常见的DDA，据研究人员所知，这在此前MIH-DDA研究中并非突出发现，既往研究更常强调先天缺牙、过小牙或牙内陷/牙外陷；该观察值得注意，因为短根异常已有报道显示家族聚集性、女性易感倾向及在西班牙裔人群中患病率增加。本队列中超过三分之二的研究人群为西班牙裔，短根异常在西班牙裔儿童及女性MIH者中更常见，因此本研究中短根异常的突出可能部分反映队列的人口学特征，但也可能提示牙根发育障碍在MIH儿童中值得比迄今更多的关注。该发现还提出生物学上合理的问题：近期一项研究识别出原钙黏蛋白α基因簇（protocadherin alpha gene cluster）变异可能与短根异常相关，结合短根异常家族性发生的报道及MIH在同卵双生子中更高的一致性，支持共享遗传易感性可能促成MIH与某些DDAs共现的可能性；尽管本研究无法直接探讨机制，但强化了未来研究特定异常是否因共享发育通路而非简单巧合与MIH聚集的理由。短根异常在此背景下的临床意义重要：MIH儿童的正畸治疗计划本已复杂，因为临床医师必须确定受累第一恒磨牙是否可修复及其长期预后是否支持拔除；当短根异常共存时，可能进一步使正畸移动、支抗及治疗时机的决策复杂化。关于短根异常患者正畸治疗效果的报道仍有限，一些作者建议严重形式可能需要特别谨慎；因此本研究结果支持对MIH儿童仔细进行牙根形态影像学评估，尤其在考虑正畸治疗时。相反，本研究中先天缺牙与MIH无显著关联，这与土耳其和西班牙队列的报道一致，但与提示MIH与先天缺牙正相关的研究不同；即使在近期国际研究中，加利福尼亚亚队列也显示MIH儿童中先天缺牙患病率相对其他地区较低，因此本队列中缺乏关联可能反映人群特异性变异而非对更广泛文献的真正矛盾，该解释得到先天缺牙患病率存在地理和种族差异、北美人群一般低于欧洲和澳大利亚人群的证据支持；本研究提示不应假定先天缺牙是MIH相关发育障碍的普遍标志。牛牙症在MIH儿童中也更常见，上颌侧切牙过小牙仅在MIH组观察到，尽管差异未达统计学意义；两项发现的方向与既往报道一致，也与影响釉质形成的障碍可能同时影响牙齿大小和牙根形态的更广泛概念一致。牛牙症在分层分析中未保持显著，可能反映亚组比较统计效力有限及该异常仅能在第一恒下颌磨牙根尖发育完全的参与者中评估；鉴于若干单一DDAs事件数少，人口学亚组分析应视为探索性并谨慎解释。即使如此，效应方向仍与MIH组发育异常增加的整体模式一致。种族相关发现应谨慎解释：尽管任何DDA频率的最大差异见于西班牙裔儿童，但种族在多因素模型中与结局无独立关联，提示所观察模式可能反映该队列内异常分布而非种族本身的独立效应，这是重要区别；牙齿表型受 ancestry 影响，而种族反映更广泛的社会和人群层面构建，也可能与环境暴露和获得医疗的机会相关，未来研究应尝试更明确地区分这些维度而非将其视为可互换。研究人群以西班牙裔为主且大多拥有公共保险，反映大学临床环境的社会人口学特征；某些DDAs包括短根异常和牛牙症已有报道在不同人群中存在差异，可能反映遗传背景及环境和发育因素的差异，但自我报告的种族是社会人口学构建，不应被视为遗传 ancestry 的直接测量，因此本研究无法确定 ancestry 相关因素是否促成所观察到的DDAs分布。同样，任何DDA总体存在方面缺乏性别特异性交互作用与既往报道一致，尽管某些单一异常尤其是牙根异常已有报道显示性别倾向；本队列中短根异常的女性优势因此符合现有文献，但MIH与任何DDA的更广泛关联似乎未在性别间存在有意义的差异。中度/重度MIH儿童中DDAs在数值上较轻度MIH儿童更常见，但该差异无统计学意义且仅基于轻度组10名儿童；巴西近期队列报告了类似模式。然而本队列中中度/重度MIH占优势（86名儿童中76名）显著高于基于人群的流行病学样本预期，可能反映基于诊所的便利抽样策略及三级儿童牙科机构的转诊特征，即症状更明显、釉质崩解或治疗需求更大的儿童更可能寻求或接受治疗；本队列的严重度分布不应被视为代表一般儿科人群，MIH严重度与DDAs的关联应谨慎解释。更严重的MIH反映釉质形成期间更显著的发育打击，且同一打击或同一潜在易感性可能增加其他发育异常的可能性，这在生物学上是合理的；既往研究显示受累磨牙面数与更严重MIH形式相关，支持严重度可能作为发育干扰程度代理指标的观点。鉴于轻度MIH亚组小且差异无统计学意义，本研究数据无法确定MIH严重度是否有助于识别共存异常的儿童，该问题需在严重度分布更均衡的更大样本中研究。研究优势包括：MIH与非MIH参与者从同一临床来源人群招募，MIH由经培训校准的检查者使用经验证指数诊断，DDAs由对MIH状态设盲的检查者依据预定诊断标准进行影像学评估；此外研究提供了来自美国多样儿科人群的数据，该人群在MIH文献中仍代表性不足。局限性包括：样本量适中，尤其对亚组分析和较少见异常；基于诊所的便利样本和单中心设计可能限制普遍性；西班牙裔参与者占优势及将所有非西班牙裔归为单一类别限制了对特定种族或族裔群体间差异的评估，并可能限制对更广泛、种族多样的美国儿科人群的普遍性；尽管MIH与非MIH参与者来自同一临床来源人群且DDA状态未作为招募标准，便利抽样方法仍可能引入选择偏倚，具有更复杂牙科需求（包括更严重MIH或其他发育表现）的儿童可能更可能就诊于三级儿童牙科诊所或拥有可用的全景X线片，因此所观察频率和关联强度可能不完全代表一般儿科人群；某些社会人口学变量存在缺失数据；龋病未作为协变量纳入分析，因此不能排除与龋经历相关的残余混杂；全景X线片在评估某些牙齿表现方面存在固有局限；全景X线片上SRA评估受放大、投影几何、患者体位及牙根发育阶段相关局限影响，这些因素可能影响表观冠根比例；尽管影像学检查者对临床MIH状态和分组设盲，严重受累第一恒磨牙的影像学可见改变可能在某些参与者中提供MIH状态的间接线索，因此不能确保完全设盲；尽管SRA和牛牙症均采用定量标准，这些评估基于全景X线片，可能受投影几何、患者体位及牙根发育阶段影响；此外MIH与DDAs的总体关联受SRA和牛牙症显著影响，因此这些发现应谨慎解释；异位萌出可能由发育、局部或机械因素导致，本研究所用影像学评估无法确定潜在病因；最后，由于横断面设计，本研究结果应解释为关联而非因果的证据；需要采用标准化方案和纵向随访的更大规模多中心研究来确认这些发现，并阐明特定DDAs是否以人群特异性模式与MIH聚集。
研究结论：在本研究局限范围内，MIH与该诊所队列中更高的DDAs频率相关，该关联在校正出生国家、性别和种族后仍显著。DDAs在中度/重度MIH儿童中较轻度MIH儿童数值上更常见，尽管该差异无统计学意义。然而所观察关联受SRA和牛牙症显著影响，两者均经影像学评估，因此这些发现应谨慎解释。需要更大规模研究确认这些关联。
