中枢敏化部分中介肥胖与纤维肌痛及相关风湿性疾病功能损害的关系：一项跨诊断横断面研究

《Clinical Rheumatology》：Central sensitization partially mediates the relationship between obesity and functional impairment across fibromyalgia and related rheumatic disorders

背景：肥胖日益被认为是慢性疼痛与残疾的重要促成因素，然而其与中枢敏化（Central Sensitization，CS）及不同风湿性疾病症状负担之间的关系尚未得到充分表征。虽然升高的身体质量指数（Body Mass Index，BMI）与纤维肌痛（Fibromyalgia，FM）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）和系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的不良结局相关，但很少有研究同时使用多维症状测量与中枢敏化评估同步考察上述关系。

方法：研究人员对俄亥俄州立大学（招募时间2018–2025年）与德克萨斯大学奥斯汀分校（2020年9月开始招募）前瞻性收集的基线数据开展横断面分析。受试者包括纤维肌痛（FM）、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）患者及健康对照。当修订版纤维肌痛影响问卷（Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire，FIQR）与症状影响问卷（Symptom Impact Questionnaire，SIQR）均完成时，依据研究统一规则保留FIQR。模型校正年龄、性别、种族、诊断与研究中心。

结果：基线队列共纳入1240名受试者（FM 843例、RA 194例、SLE 127例、健康对照76例）。校正连续BMI的FIQR/SIQR模型纳入918例观察值，估计BMI每升高一个标准差，症状影响增加4.13分（95% CI 2.83–5.43；p<0.001）。与正常BMI相比，肥胖II/III级的校正差异为+10.24分。在873例FM、RA或SLE的完整病例中，经中枢敏化（CSI）中介的BMI–FIQR/SIQR校正间接关联为1.206（bootstrap 95% CI 0.36–2.02），占总关联的28.5%。上述横断面关联不能确立因果路径。

结论：在校正各风湿疾病诊断组后，较高的BMI与更大的症状影响及更差的功能结局相关。中枢敏化（CSI）在统计学上部分解释了BMI与症状影响之间的关联，但基于横断面数据无法确立因果中介。

关键要点：
• BMI升高与纤维肌痛、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮中更大的残疾、疼痛负担及降低的身体功能独立相关。
• 中枢敏化部分介导了肥胖与功能损害之间的关系。
• 与肥胖相关的最强关联涉及身体功能、疼痛严重程度及纤维肌痛相关残疾，支持炎症性与非炎症性风湿性疾病之间的跨诊断模式。
• 肥胖可能代表中枢敏化与残疾的可调节的上游促成因素。

**一、研究背景与问题提出**

肥胖与慢性肌肉骨骼疼痛是全球患病率最高、致残性最强的健康问题之一，二者共同导致身体功能受损、生活质量下降、医疗资源利用增加及生产力损失。近年证据表明，肥胖与慢性疼痛的关系已超出超重体重机械性负荷的范畴：肥胖被视为一种复杂的系统性疾病，以慢性低度炎症、神经内分泌信号异常、睡眠紊乱、体力活动减少及代谢失调为特征，上述因素均可能作用于疼痛感知与症状放大。纤维肌痛（一种以广泛疼痛、疲劳、认知功能障碍、睡眠障碍及感觉处理增高为特征的中枢敏化综合征；Fibromyalgia，FM）是中枢敏化（中枢神经系统内伤害性通路反应性增强、导致疼痛感知放大的状态；Central Sensitization，CS）的原型综合征。既往研究已反复报道FM人群肥胖率偏高，且BMI升高与更重的疼痛、更差的功能状态、更差的睡眠质量及更低的健康相关生活质量相关，但相关机制尚未完全阐明。中枢敏化虽然在FM中研究最为深入，但在类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）与系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）等慢性炎症性风湿病中亦观察到类似过程；这些疾病的症状负担往往仅部分由客观的炎症或组织损伤指标解释，提示疼痛放大机制对患者报告结局具有重要贡献。然而，既往研究存在明显不足：多数研究聚焦单一诊断、主要依赖疼痛结局，或未能纳入症状负担与生活质量的多维评估；肥胖对残疾的影响是否部分经由中枢敏化相关机制介导，始终缺乏在单一分析框架内的同步检验。本研究正是针对上述空白而开展。

**二、研究内容、结论与意义**

研究人员在两个风湿病学术专科中心的前瞻性观察队列基础上开展跨诊断横断面分析，同步考察BMI与疼痛、残疾、抑郁、中枢敏化及健康相关生活质量的关系，并采用基于bootstrap的路径分解框架检验中枢敏化在肥胖与功能损害之间的中介作用。研究得出三点主要结论：其一，BMI升高与FM、RA及SLE中更大的症状影响、更重的疼痛与残疾负担及更差的身体功能独立相关，且这一关联呈跨诊断模式；其二，中枢敏化量表（Central Sensitization Inventory，CSI）评分在统计上解释了BMI–症状影响总关联中的28.5%，呈现部分中介特征；其三，肥胖可能代表中枢敏化与残疾的可调节的上游促成因素。该研究的意义在于将肥胖、中枢敏化与多维症状负担的关系纳入统一分析框架，为跨炎症/非炎症诊断的症状放大机制提供了整合性证据，并为肥胖干预在风湿病管理中的潜在价值提供了理论依据。

**三、关键技术与方法**

研究人员的数据来自两个风湿病学术专科中心——俄亥俄州立大学（The Ohio State University，OSU，2018–2025年招募）与德克萨斯大学奥斯汀分校（The University of Texas at Austin，UT Austin，2020年9月开始招募）的前瞻性观察队列基线数据。研究纳入FM、RA、SLE患者及健康/正常对照，排除重叠风湿病诊断，仅保留基线评估并剔除重复访视，两家中心数据被映射至共同的变量体系。症状结局采用修订版纤维肌痛影响问卷（Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire，FIQR）与症状影响问卷（Symptom Impact Questionnaire，SIQR），并按"FIQR优先"的统一规则合并为单一结局（FIQR/SIQR）；暴露为连续标准化BMI及传统分类BMI（正常、超重、肥胖I级、肥胖II/III级）；中介分析以CSI为中介变量，采用2000次bootstrap重抽样估计间接关联的置信区间；多变量模型统一校正年龄、性别、种族、诊断与研究中心。

**四、研究结果**

1. 基线队列特征：基线数据集共纳入1240名受试者，其中FM 843例、RA 194例、SLE 127例、健康对照76例；OSU来源424例、UT Austin来源816例，保留的基线数据中未发现重复的受试者识别符。

2. 连续BMI与症状影响的多变量关联：校正年龄、性别、种族、诊断与研究中心的线性模型（n=918）显示，BMI每升高一个标准差，FIQR/SIQR症状影响评分增加4.13分（95% CI 2.83–5.43；p<0.001；模型R²=0.226），提示BMI是症状影响的独立相关因素。

3. BMI分类与临床结局：相对于正常BMI，超重、肥胖I级、肥胖II/III级的校正FIQR/SIQR差异分别为+2.45、+3.43与+10.24分，仅肥胖II/III级比较在常规0.05水平具有个体统计学显著性；未校正的症状影响均值随BMI类别递增呈现一致趋势。

4. 纤维肌痛（FM）亚组分析：在仅含FM的模型中，BMI经多变量校正后仍与FIQR、MPQ（McGill Pain Questionnaire，多伦多疼痛问卷）、疼痛严重程度、总体健康及身体功能独立相关，BMI较高者整体症状负担更重、健康相关生活质量更差。

5. BMI与诊断的交互作用：BMI×诊断交互检验对FIQR/SIQR结局未检出异质性（F=1.091，p=0.336；ΔR²=0.0019；n=918），但对部分其他结局在错误发现率（False-Discovery Rate，FDR）校正后检出显著交互；该结果提示不能据此断定各诊断间BMI效应等同。

6. 中枢敏化（CSI）中介分析：在873例FM、RA或SLE完整病例中，BMI→CSI路径系数为1.749，CSI→FIQR/SIQR路径系数为0.690，BMI直接关联为3.030，间接关联为1.206（2000次重抽样bootstrap 95% CI 0.36–2.02），总关联为4.236，其中28.5%由CSI在统计上解释；因所有变量于同一基线时点测量，横断面设计排除因果中介解释。

7. 跨BMI类别的中枢敏化：CSI未校正均值随BMI类别升高而升高，且CSI独立于FIQR/SIQR问卷选择进行分析。

8. 次要验证分析：BMI在既往识别的纤维肌痛症状表型（低、中、高负担）间差异显著，高负担表型者BMI高于低负担表型者；该分析旨在与既往表型研究保持一致，被视为支持性而非主要结局。

**五、讨论部分总结与结论翻译**

讨论部分强调，本研究在跨诊断框架下表明肥胖相关不良结局跨越FM、RA与SLE的诊断边界，可能反映共同的症状放大机制；与肥胖相关的最强效应见于残疾、疼痛严重程度与身体功能而非抑郁症状，提示肥胖的作用途径超出情感性痛苦本身。CSI评分仅统计性解释28.5%的关联，且CSI测量的是患者报告的症状负担而非直接的中枢神经生理敏化，重叠的症状构念与共享的报告方法可能贡献于所观测关联，故结果应视为探索性统计分解。生物学合理性方面，慢性低度炎症、脂肪来源介质（瘦素leptin、抵抗素resistin及促炎细胞因子）、代谢失调、睡眠碎片与体力活动减少，以及小胶质细胞激活、中枢细胞因子信号与伤害性处理等机制，为"肥胖→中枢敏化→疼痛放大与功能损害"模型提供了依据。研究局限性包括：横断面测量无法确立时间性或因果中介；药物暴露以异质性自由文本记录、无法可靠分类为基线活动使用，存在潜在残余混杂；历史筛选与排除日志不可得；学术专科诊所样本可能限制外推性。增肠素类减重药物（GLP-1受体激动剂与双GIP/GLP₁受体激动剂）能否特异性地减轻中枢敏化或症状负担，证据尚不充分，需纵向与干预性研究整合体重变化、患者报告结局与伤害性处理的客观测量加以验证。

研究结论：较高的BMI与多中心风湿病队列中更大的症状影响及更差的功能结局相关；CSI在统计上解释了约28.5%的BMI–FIQR/SIQR关联。需要纵向与干预性研究确立方向性、机制与治疗意义。