综述：人工智能辅助罕见病变异解释：聚焦意义不明变异的五维证据体系与临床应用

《Cell & Bioscience》：Artificial intelligence-assisted variant interpretation: from variant scoring to evidence-centered clinical workflows

摘要

外显子和基因组测序的广泛使用极大地改变了罕见病的诊断方式，但也暴露出了临床基因组学中的一个持续存在的瓶颈：需要解释的变异数量不断增加，而这些变异的解释基于的证据往往不确定且依赖于具体背景。这一挑战通常被理解为对更强大变异级分类器的需求。然而，在临床实践中，它反映了更广泛的需求，即需要在分子机制、基因-疾病关联性、外显率、遗传学结构、表型特异性以及纵向背景等方面构建连贯的证据体系。意义不明确的变异（VUS）是一个特别重要的临床应用场景，因为这些变异代表了生物学上的合理性和临床证据都尚不完整的动态状态。人工智能（AI）可能通过扩展可生成的、可优先处理的以及可组织的信息来重塑这一解释过程。蛋白质语言模型、长序列调控模型、图学习方法、表型驱动的诊断系统以及多联变异效应检测等方面的最新进展，正在将这一领域从单纯的功能性评分提升到一个新的水平。这些方法不是简单地赋予变异明确的临床标签，而是生成了关于变异效应预测、外显率估计、基因优先级排序、遗传结构推断、功能证据挖掘以及工作流程层面决策支持的互补性和概率性证据。新兴的自主系统可能进一步支持证据的检索和工作流程的协调，但它们在临床变异分类中的作用仍处于初步阶段，在常规应用之前需要经过严格的临床验证。在这篇综述中，我们将AI辅助的变异解释分为五个方面：变异效应预测、外显率估计、基因优先级排序、遗传结构推断以及临床决策支持，并特别关注证据尚不完整的VUS这一场景。我们关注如何校准计算结果并将其融入基于ACMG/AMP的标准解释框架中，以及实现临床应用所需的验证、证据可追溯性、互操作性和专家审核。