综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝病中调控性细胞死亡交互网络的重构与治疗新范式

《Lipids in Health and Disease》：Multidimensional roles of novel regulated cell death modalities in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: the interplay network of ferroptosis, cuproptosis, manganese-induced cell death, and pyroptosis

　　

摘要

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗困境源于对其潜在病理网络的认知不足。尽管调控性细胞死亡（RCD）的新机制，即铁死亡、铜死亡、锰诱导的细胞死亡和焦亡，已被认为与MASLD的进展有关，但目前的研究主要将这些机制视为孤立事件，忽视了它们在肝脏微环境中的潜在相互作用。在本研究中，我们系统地重新构建了MASLD中这四种RCD机制的相互作用网络。我们进一步将这一核心网络置于MASLD更广泛的调控性细胞死亡背景下，纳入了自噬和坏死作为细胞器层面和炎症因素，它们决定了代谢细胞死亡的阈值并增强了这一过程，并将这些新机制与经典凋亡和PANoptosis（协调的焦亡-凋亡-坏死细胞死亡）联系起来。我们假设锰诱导的细胞死亡可能通过硒蛋白的缺失导致“系统性抗氧化防御崩溃”，而铜死亡可能通过ATP耗尽引发“金属稳态失调”；这两种机制共同作用，可能会消除对铁死亡引起的脂质过氧化的内在屏障。我们进一步提出，这些机制产生的代谢碎片可能会汇聚到gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡过程中，从而可能加剧炎症和促纤维化级联反应。由于同时检测分子特征并不能确定功能上的耦合关系，本综述中提出的每种相互作用都分配了明确的证据级别（生物信息学关联、观察、药理学、遗传学或直接机制验证；见表1），所有网络层面的链接都被标记为假设。下面讨论的每种机制还被归入三种证据情境之一：(i) 在MASLD模型或患者中得到证实；(ii) 在其他肝脏疾病或非肝脏实验系统中得到证实，因此其在MASLD中的作用是推断；或 (iii) 基于机制合理性或计算关联提出，但尚未在任何实验系统中得到证实。根据这一分类，我们模型中的各个输入因素——脂质负荷、线粒体功能障碍、脂质过氧化、氧化应激和炎性小体激活——主要属于情境(i)；而连接它们的铜和锰特异性步骤属于情境(ii)和(iii)；它们汇聚成一个自我放大的电路则属于情境(iii)。这种提出的相互关联的调控环路的概念化提供了一个理论框架，等待实验验证，标志着从线性代谢应激向多维网络故障的转变。基于这一网络重构，我们批判性地评估了单一靶向干预的局限性，提出未来的治疗策略应转向多节点协同调节。最终，将空间多组学分析与“金属-氧化-炎症”生物标志物矩阵相结合，以实现精确的患者分层，将为MASLD的疾病修饰疗法（DMTs）的开发建立一个新的转化范式。