胶质瘤相关间充质干细胞通过外泌体介导的 GABPB1-AS1 抑制铁死亡促进胶质母细胞瘤进展的分子机制

《Stem Cell Research & Therapy》：Exosomal GABPB1-AS1 derived from GA-MSCs inhibits ferroptosis in glioblastoma cells by regulating the SUMOylation of PCBP2

　　

摘要

背景

胶质瘤相关间充质干细胞（GA-MSCs）是胶质母细胞瘤（GBM）微环境中的关键调节因子，通过增殖、血管生成和上皮间质转化（EMT）促进肿瘤进展。虽然GA-MSCs通过蛋白质编码基因的作用已被充分研究，但它们通过非编码RNA和铁死亡（ferroptosis）对GBM的调控机制仍不明确。本研究探讨了GA-MSCs如何通过长链非编码RNA GABPB1-AS1影响GBM细胞中的铁死亡过程。

方法

体外共培养模型和RNA测序确定了GABPB1-AS1受GA-MSCs调控。通过GABPB1-AS1的敲低/过表达实验，评估了铁死亡相关指标，包括Fe2?、MDA、谷胱甘肽代谢和线粒体变化。RNA pulldown技术和质谱分析确定了PCBP2为与GABPB1-AS1相互作用的蛋白质。共免疫沉淀实验评估了TRIM28与PCBP2之间的相互作用以及PCBP2的SUMO化情况。定点突变验证了TRIM28介导的SUMO化位点。分离并鉴定了源自GA-MSCs的外泌体，并追踪了其被GBM细胞摄取的情况。此外，还使用原位异种移植小鼠模型评估了其体内致瘤性。

结果

GA-MSCs增加了GBM细胞中GABPB1-AS1的表达，抑制了铁死亡并促进了肿瘤增殖。GABPB1-AS1增强了TRIM28与PCBP2的相互作用，在PCBP2的K185位点引发了SUMO2/3修饰，通过防止 ubiquitination 作用稳定了PCBP2。稳定的PCBP2与FPN1结合，从而减少了铁死亡。源自GA-MSCs的外泌体将GABPB1-AS1传递给GBM细胞，促进了肿瘤增殖。在体内实验中，这些外泌体增加了肿瘤体积，缩短了生存期，并提升了GPX4、PCBP2和Ki67的水平。

结论

GA-MSCs通过外泌体将GABPB1-AS1转运到GBM细胞，促进了TRIM28介导的SUMO化及PCBP2的稳定，从而抑制了铁死亡并加速了GBM的进展。