老年人哮喘的真实世界负担与结局：诊断不足与治疗不足的系统综述

《Current Allergy and Asthma Reports》：Asthma in Older Adults: A Systematic Review of Real-World Burden and Outcomes

　　

目的综述：本综述考察过去十年间老年人哮喘的流行病学、诊断挑战与当前管理状况，并探讨该人群哮喘为何仍存在诊断不足与治疗不足。近期发现：全球范围内老年人哮喘患病率持续上升，在发达地区与亚洲尤为明显，但诊断不足与治疗不足仍普遍存在。诊断复杂性源于非典型表现、共病、与慢性阻塞性肺疾病（COPD）特征重叠以及标准诊断标准的局限性。患者相关障碍包括健康素养低、吸入装置使用技术不佳、症状归因错误、心理共病及社会支持有限。生物制剂治疗的可及性仍不均衡，针对老年人的精准医学策略尚缺乏。总结：老年人哮喘是重要且被低估的公共卫生问题，需提高认识、采用年龄适配的诊断方案、加强吸入装置教育并整合共病管理，以改善结局与生活质量。

引言

哮喘是常见的慢性炎症性气道疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为特征。随着全球人口快速老龄化，老年人哮喘日益突出，成为 growing 的公共卫生问题。流行病学数据显示老年人哮喘患病率稳步上升，尽管在65岁及以上人群中较为常见，但仍存在诊断不足与治疗不足，且该年龄组的哮喘相关疾病负担与死亡率最高。尽管患病率高，临床就诊与正式诊断比例却显著偏低，形成"高患病率、低诊断"的悖论。在中国，仅28.8%的哮喘患者报告有医生确诊，仅5.6%报告接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗。波兰一项基于人群的研究发现，60岁以上有哮喘相关症状的成人中近半数未获得明确诊断。疾病负担与临床识别之间的差距增加了急性加重、住院和哮喘相关死亡的风险。此外，老年人哮喘患者具有多样的长期加重模式，需识别高危个体以预防严重急性事件。全面理解"高患病率—低诊断"悖论的机制及改善诊断与管理的策略，在人口老龄化背景下至关重要。因此，本研究旨在系统综述老年人哮喘诊断与治疗的真实世界证据，考察导致该悖论的因素，并提出针对性建议以改善这一脆弱人群的临床照护与疾病控制。

老年哮喘的流行病学特征

全球患病率与地区差异：哮喘呈全球分布，患病率在不同地区和人群中差异显著。2021年全球哮喘患者约2.6亿。发达国家老年人哮喘患病率普遍较高且上升：美国65岁及以上人群患病率从2001年的6.0%升至2010年的8.1%，上升35%，年龄别患病率呈特征性U型分布；英国终生患病率约15.6%，年患病率9.6%，老年人占相当比例，且45岁以下人群发病率下降而老年人持续较高。澳大利亚全国代表性队列中54.4%患者达到良好控制，但相当比例控制不佳，老年患者管理挑战更大。葡萄牙EPI-ASTHMA全国调查及匈牙利2009至2019年回顾性分析均显示中东欧老年人哮喘负担可观。亚洲国家流行病学特征与西方有所不同：日本久山研究显示40岁以上人群中伴气流受限的哮喘患病率为2.0%，COPD为8.4%，哮喘-COPD重叠综合征（ACOS）为0.9%，凸显老年人群阻塞性气道疾病共存与诊断复杂性。全球疾病负担（GBD）研究显示，1990至2021年全球哮喘绝对病例数持续上升，但年龄标化患病率呈下降趋势，从1990年的5568.3/10万降至2021年的3340.1/10万；但总体下降掩盖了显著地区异质性，南亚年龄标化伤残调整寿命年（DALY）率最高为465.0/10万，高收入超级区域为3552.5/10万。伊朗胡齐斯坦省证据进一步刻画中东地区成人哮喘与过敏性疾病的流行病学特征，显示疾病负担与临床表现存在明显地区差异。

中国老年哮喘流行病学现状：中国肺健康（CPH）研究显示20岁及以上成人哮喘总患病率为4.2%，伴气流受限的哮喘占1.1%。45岁及以上人群哮喘患病率为2.16%（95% CI：1.96–2.38%），随年龄增长呈上升趋势；与45–59岁组相比，60–69岁人群哮喘风险高85%（OR = 1.85，95% CI：1.17–2.92），70岁及以上人群风险高163%（OR = 2.63，95% CI：1.66–4.17）。中国成人哮喘流行病学系统综述报告总患病率为2%，南北地区无显著差异，2010年后高于2010年前，患病率随年龄增长而升高，55–64岁组最高。地理上，华北和西北地区患病率显著高于其他地区，可能与空气污染和气候条件等环境因素有关。细颗粒物（PM_2.5）和花粉暴露与哮喘控制不佳相关，而臭氧浓度升高可能与控制改善呈边缘性关联。韩国研究报道环境二氧化硫浓度与哮喘相关住院率呈正相关，一氧化碳浓度呈负相关，这些看似矛盾的发现需进一步研究。中国哮喘负担长期趋势分析显示，1990至2021年年龄标化发病率从524.81/10万降至314.17/10万，年龄标化死亡率从5.82/10万降至1.47/10万。中美1990至2019年哮喘死亡率比较显示两国均呈下降趋势，中国降幅更明显；年龄效应分析显示20岁以上成人死亡率随年龄增长而升高，老年人群尤为突出。尽管总体趋势向好，哮喘绝对病例数仍持续上升。Joinpoint分析显示年龄标化发病率平均年度百分比变化为?1.2%（95% CI：?1.4至?1.1），呈逐渐但波动的下降，2005年和2014年出现显著拐点。四川省1990至2019年数据显示，5岁以下儿童和80岁以上成人发病率最高，均约2004.49/10万，年龄效应分析显示80岁以上人群发病率比最高。中国老年哮喘患者危险因素具有独特性：多因素回归分析识别少数民族身份、吸烟和较低教育水平为显著危险因素。CARE研究进一步证实哮喘发病与吸烟、哮喘家族史、过敏性鼻炎、慢性支气管炎、COPD和花粉过敏相关。职业暴露在中国哮喘发生中亦起重要作用，尤其是清洁相关工作、工业有毒气体暴露及工作场所环境因素如大面积地毯铺设，均显著增加哮喘风险。

"高患病率—低就诊"现象：有力证据表明老年人哮喘常被诊断不足和治疗不足，且较少接受指南推荐照护，求助障碍普遍存在。发达国家老年人诊断率总体较高，但在就诊和指南化管理方面仍存在巨大差距。丹麦30年队列随访研究显示，即使在完善医疗体系内，成人哮喘临床缓解率仅15%。英国大规模研究发现30%–35%被诊断为哮喘的成人和儿童并无当前哮喘，提示过度诊断与诊断不足并存；此外20%–70%社区哮喘患者从未获得正式诊断或治疗。中国情况尤为严重：CPH研究纳入2032例哮喘患者，仅28.8%获得医生确诊，23.4%接受肺功能检查，仅5.6%接受ICS治疗。医疗利用模式亦令人担忧：15.5%患者过去一年至少一次急诊就诊，7.2%因呼吸症状加重至少住院一次，提示许多患者仅在病情严重时就医，错过早期干预最佳窗口。治疗差距不仅体现在低诊断率，也体现在治疗规范化不足。韩国国民健康保险服务（NHISS）数据库分析显示ICS处方率从2006年的22.9%降至2015年的15.7%，而超过40%的重度哮喘患者仍依赖短效β₂受体激动剂（SABA）。美国行为危险因素监测系统（BRFSS）调查显示，发生哮喘发作的患者中仅29%使用每日预防药物，54%从未使用长期控制治疗；使用快速缓解吸入器的患者中14.6%过去三个月使用超过三罐，其中60%同时使用每日长期控制药物，而28%从未使用。这些发现凸显"高患病率、低就诊"现象的严重程度：许多哮喘个体未获诊断或未获得正式照护，即使获得照护者也常缺乏指南一致的诊断与管理。该问题在老年人中尤为突出，其面临及时诊断和有效治疗的额外障碍。

老年人哮喘的临床特征与发病机制

老年哮喘患者呈现独特临床表型，更可能表现为晚发型哮喘，症状首次出现于成年期，其发病机制和临床表现可能与早发型哮喘不同。气道高反应性是哮喘核心特征。通气异质性是气道高反应性的主要决定因素，且独立于气道炎症程度。气道高反应性的两个组成部分——气道敏感性和气道反应性——在不同年龄组表现不同：老年患者虽气道阻塞增加，但气道反应性可能随年龄下降。气道高反应性的预测因素亦因年龄而异：年轻哮喘患者的独立预测因素包括对流依赖性通气异质性、呼出气一氧化氮（FeNO）和FEV₁/FVC预计值百分比；而老年患者的独立预测因素为残气量预计值百分比、扩散依赖性通气异质性和FEV₁预计值百分比，提示老年气道高反应性与气体陷闭及外周扩散依赖性气道通气异质性更密切相关。老年哮喘患者还表现出特征性气道病理特征：与非老年患者相比，老年个体大气道壁增厚和小气道受累（气体陷闭）显著更明显，提示气道病变更广泛。肺过度充气在控制不佳的哮喘患者中常见，可能反映小气道功能障碍，并与呼吸困难、胸闷等症状相关，约48%哮喘患者存在肺过度充气。炎症表型方面，老年患者与年轻患者不同：血嗜酸性粒细胞、总IgE及多种过敏原致敏率显著较低，但可能表现为更明显的中性粒细胞主导炎症。上气道微生物组研究显示青年与老年人、哮喘与非哮喘个体间微生物组成存在差异，老年哮喘患者气道微生物群功能基因谱与青年人不同，可能影响哮喘发病机制。过敏特征亦随年龄变化：一项老年哮喘研究中63%合并过敏性疾病，主要表现为早发型，过敏频率随哮喘发病年龄增长而下降；过敏性哮喘患者血清总IgE较高，而阿司匹林加重性呼吸系统疾病在非过敏性哮喘患者中更常见。老年哮喘患者中59.0%合并鼻炎（47.6%为过敏性鼻炎），52.4%对至少一种过敏原致敏，屋尘螨敏感最常见（31.8%），屋尘螨敏感与哮喘控制较差相关。老年哮喘发病机制复杂多因素，除经典过敏和炎症通路外，还受年龄相关生理变化、多种共病及环境生活方式因素影响。环境暴露包括室内外空气污染和职业危害，在老年哮喘发生中亦起重要作用。

影响老年人哮喘管理的因素

疾病认知层面的障碍：与年轻患者相比，老年哮喘患者更常表现为持续性咳嗽、劳力性气短或胸闷，典型喘息可能不明显。这些非典型症状易被患者及家属误认为正常衰老或其他疾病表现。老年人常将呼吸症状归因于"年老""体质下降"或既存心肺疾病，从而忽视哮喘可能。这种认知偏差使患者无法认识到专业诊治的必要性，导致自我管理或忽视症状，降低主动就医可能性。影响老年哮喘患者疾病控制和生活质量的关键因素包括疾病认知、自我管理能力和多维治疗依从性。健康素养在患者理解和疾病管理中作用显著，约36%老年哮喘患者健康素养低，更易对疾病持有错误信念。相当比例老年哮喘患者高估自身疾病控制：澳大利亚研究报道54.4%患者自报哮喘控制良好，欧洲LIAISON研究8111例患者中43.5%控制良好。然而这些主观评估常与客观临床指标冲突。COVID-19疫情期间调查进一步证实这一差异：北京研究中74.2%患者认为疫情期间症状未变，18.0%报告改善，仅7.9%报告加重；即使症状加重，75.6%患者未就医，主要因认为症状轻微并相信可通过自行调整药物剂量管理。此外，哮喘症状控制稳定性存在显著个体差异。真实世界研究识别出影响哮喘控制和急性加重风险的关键预测因素，为个体化管理提供重要证据。一项429例轻中度哮喘患者一年随访显示，仅18%在全部五次访视中维持相同控制水平，12%在每次后续访视中控制水平均改变，观察到的特征仅解释症状控制稳定性个体差异的4%。控制良好或自感控制良好的患者因症状轻微、对日常活动影响小而常认为就医紧迫性低，认为频繁专业干预不必要，此行为构成"高患病率—低就诊"现象的重要部分。

诊断技术与医疗体系的局限：当前哮喘诊断标准主要基于年轻成人特征，对老年人群适用性有限。随年龄增长，肺弹性回缩力下降导致健康个体FEV₁/FVC比值降低，使用固定比值标准可能导致气流阻塞过度诊断。对80岁以上患者应用固定比值标准时27%被诊断为气流阻塞，而采用年龄调整的正常下限重新评估时仅9%符合阻塞标准。这种诊断不匹配可导致误诊或漏诊，影响老年人哮喘的准确识别。肺功能检查是哮喘诊断核心，但在老年人群中面临多重挑战：衰弱、认知下降或行动障碍患者常难以完成高质量检查，影响结果可靠性和诊断准确性。即使完成检查，老年哮喘患者支气管舒张反应性可能低于年轻患者，可能与气流受限更严重和气体陷闭有关。支气管舒张试验表现因年龄组而异，要求临床医生了解老年人特定肺功能特征。大型人群研究显示哮喘与COPD患者支气管舒张反应性相当，限制了其鉴别老年哮喘与COPD的价值。更关键的是，肺功能检查严重利用不足。中国数据显示仅23.4%哮喘患者接受过肺功能检查，远低于实际诊断和管理需求，反映诊断技术应用不足。基层医疗机构通常是老年患者首诊场所，但常缺乏哮喘诊断和管理的足够能力，这是导致低诊断率的关键系统性因素。即使有既定病例定义和诊断流程，在基层识别和管理成人哮喘仍面临技术局限、设备短缺和人员能力差距等多重挑战。UCAP早期诊断与治疗研究提供潜在解决方案：通过系统病例发现，未诊断的COPD或哮喘患者接受专科指导的标准化治疗后，呼吸相关医疗利用显著减少，生活质量明显改善。这些发现不仅证实早期诊断的价值，也提示系统提升基层诊断能力可大幅缩小"高患病率—低就诊"差距。

患者个体因素的制约：老年哮喘患者常合并抑郁和焦虑，与哮喘控制形成恶性循环。中国中老年人群研究证实抑郁症状与哮喘的双向关联：心理健康差加重哮喘症状，哮喘控制不佳增加抑郁风险。重度哮喘合并焦虑或抑郁的患者生活质量更差、哮喘控制更差，呼吸困难、呼吸功能障碍和肥胖与这些心理症状密切相关。系统综述表明减重可使48–100%肥胖哮喘患者症状缓解，显著改善哮喘控制、肺功能和气道反应性。老年人常见的失眠亦与哮喘控制强相关：失眠患者哮喘急性加重显著更多（每年0.93次对0.59次），且常合并阻塞性睡眠呼吸暂停及抑郁或焦虑症状。人口老龄化和家庭结构变化导致独居老年人增加。独居老年哮喘患者自我管理较差、疾病控制率较低、治疗依从性降低。独居限制家庭对症状监测、用药提醒和及时就医的支持，常在症状出现时延迟干预。COVID-19疫情经历进一步凸显社会支持的重要性：即使症状加重，许多患者选择自我管理，主要因担心医院获得性感染、认为症状轻微等因素。

共病负担的复杂影响：共病是老年哮喘患者的突出临床特征。一项分析142.4万苏格兰成人电子病历的大规模横断面研究发现，92%哮喘患者共病显著多于非哮喘个体；哮喘患者中62.6%至少有一种共病，16.3%有四种及以上共病。最常见共病包括COPD（13.4%对3.1%）、抑郁（17.3%对9.1%）、疼痛相关疾病（15.4%对8.4%）和消化不良（10.9%对5.2%）。相对风险最高的共病为COPD、支气管扩张、湿疹或银屑病、消化不良和慢性鼻窦炎。这些共病症状可能与哮喘相似或重叠，导致老年患者哮喘被忽视或误诊。ACOS在老年患者中尤为常见，其诊断和管理面临重大挑战。深入理解ACOS病理生理机制对提高该人群诊断准确性和治疗结局至关重要。国际共识文件为识别和管理COPD-哮喘重叠表型提供标准化指南。ACOS在不同年龄组的联合分布各异，提示需评估哮喘与COPD是否共享共同危险因素。老年人群ACOS患病率约1.2%，这些患者临床表现和预后与单纯哮喘或COPD个体不同。COPD作为老年哮喘最重要共病，在不同地区呈现不同疾病负担特征，包括沙特阿拉伯等中东国家患病率上升趋势。丹麦35年前瞻性队列研究报道中老年人群ACOS发病率女性为0.73/1000人年、男性为0.54/1000人年，总体患病率约1.2%。ACOS患者预后显著差于单纯哮喘或COPD患者：ACOS全因死亡率为25.9/1000人年，高于COPD（23.1/1000人年）和哮喘（7.9/1000人年），超额死亡风险在女性ACOS患者中尤为明显。共病导致的多药治疗在老年哮喘患者中常见，不仅增加药物相互作用风险，也使疾病管理复杂化。法国Asthma-E3N研究采用网络分析识别出三种不同多药治疗模式："轻度多病相关用药"（43.5%）、"主要过敏性多病相关用药"（32.8%）和"主要代谢性多病相关用药"（23.7%），后两者与哮喘控制不佳、急性加重频率增加和生活质量下降密切相关。大型队列研究显示二甲双胍使用与哮喘急性加重减少相关：自身对照病例系列分析报告发生率比（IRR）为0.68（95% CI：0.62–0.75），逆概率加权治疗队列分析报告风险比（HR）为0.76（95% CI：0.67–0.85）。联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗进一步降低加重风险（IRR 0.60，95% CI：0.49–0.73）。此保护作用似乎通过超越血糖控制或减重的机制发挥，并在不同哮喘表型中均可见。肥胖作为另一重要代谢紊乱与哮喘控制不佳密切相关。这些发现提示多药治疗不仅是共病的反映，也可能作为影响哮喘预后的独立危险因素。

社会支持与医疗可及性：哮喘给老年患者带来巨大经济负担。英国哮喘总成本估计至少11亿英镑，其中74%用于基层医疗（60%为处方、14%为就诊），13%用于残疾救济基金，12%用于住院费用。希腊每例哮喘患者年均总成本为895欧元，直接医疗费用占90%，药物成本占48%；控制不佳或有急性加重史的患者费用显著更高。基于人群的研究证实，达到指南推荐的症状控制目标可显著降低医疗成本并改善卫生经济结局。除直接医疗费用外，哮喘还带来可观的间接经济负担。中国城市哮喘患者调查显示18.4%在职个体因哮喘发作缺勤，63.6%学生因哮喘缺课，这些间接成本常被低估，但对患者和社会产生重大经济影响。日本老年哮喘患者生物制剂使用相对较高，但60–69岁年龄组明显下降，可能与退休后财务状况变化和医疗保险覆盖政策差异有关。

生物制剂在老年哮喘治疗中的应用

近年生物制剂改变了重度哮喘管理，但其在老年人群中的使用呈现明显年龄相关模式。目前尚无专门针对老年人哮喘表型特征开发的生物制剂，现有治疗策略主要外推自成人或年轻患者队列的临床数据。日本研究报道生物制剂使用呈双峰分布，峰值出现在青春期早期和70岁以上人群，两性在70岁以上年龄组使用率均最高。60多岁患者处方率明显下降，尤其女性，可能与财务约束和医疗可及性差异有关。生物制剂使用的地区差异也与变态反应专科医生可及性密切相关。总体而言，仍缺乏专门针对老年人哮喘表型的生物制剂和精准治疗策略。未来研究应进一步探索老年哮喘免疫特征、年龄相关药物反应差异及共病影响，以开发更符合该人群病理特征和临床需求的个体化管理模式。

改善策略与未来方向

迫切需要开发更适合老年人群的哮喘诊断标准和技术。血嗜酸性粒细胞计数可作为哮喘预后有用预测指标，血嗜酸性粒细胞>400/μL的患者急性加重更严重、哮喘控制更差。鉴于老年哮喘患者异质性特征，应实施个体化治疗策略。基于生物标志物表达的聚类分析有助于识别不同炎症表型，为精准治疗提供指导。老年哮喘患者共病管理需要整合医疗方法。加强患者教育和自我管理对改善该人群哮喘控制至关重要。规律运动已被证明可改善成人哮喘控制并减少呼吸困难。吸入装置技术的专门培训和评估亦必不可少。迫切需要进一步研究刻画老年哮喘异质性表型，包括早发持续型、晚发型和肥胖相关哮喘等亚型的病理生理机制、临床表现和治疗反应。需要更适合老年哮喘患者的生物标志物以支持疾病诊断、表型分类、治疗选择和预后评估。值得注意的是，血嗜酸性粒细胞水平变异性可能比绝对计数更能可靠预测急性加重风险。

结论

老年人哮喘是重要全球公共卫生问题。诊断不足和治疗不足由非典型症状表现、重叠共病、当前诊断方法局限、对哮喘与衰老的误解及吸入装置使用技术不佳驱动。改善哮喘控制和生活质量需要以患者为中心的综合照护模式，包括提高公众认识、加强专业培训、适合老年人的诊断方法、改善患者教育、持续吸入装置技术培训及共病整合管理。