贝派地酸（Bempedoic Acid）在他汀不耐受患者中的临床应用：真实世界实施策略、CLEAR试验之外的心血管获益及联合治疗路径

《Current Atherosclerosis Reports》：Bempedoic Acid in Statin-Intolerant Patients: Real-World Implementation Strategies, Cardiovascular Outcomes Beyond the CLEAR Trial, and Combination Therapy Approaches

　　

摘要 综述目的： 他汀不耐受仍是实现血脂达标和降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的重要障碍。贝派地酸（BA）是一种口服ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，主要在肝脏中被激活，作为一种非他汀类降脂选择，其引发肌肉相关不良事件的倾向较低。本综述旨在探讨BA在真实世界临床实践中的应用。 近期发现： 本综述总结了BA的药理学特性、心血管结局、安全性、联合治疗策略以及在对他汀不耐受或不愿服用他汀的个体中的真实世界实施情况。CLEAR临床试验系列确立了BA的降脂疗效和安全性特征，最终由CLEAR Outcomes研究进一步证实在已确诊ASCVD或处于高心血管风险的患者中，BA可减少主要不良心血管事件。尽管这些发现令人信服，但其仅限于该人群，对低至临界风险人群的影响仍不明确。 总结： 在临床实践中，临床医生应评估安慰剂效应（nocebo effect）的潜在贡献，区分部分性与完全性他汀不耐受，保留任何可耐受的他汀暴露，明确残余降脂缺口，并使治疗强度与心血管风险和患者偏好保持一致。在此框架下，可考虑在指南导向的治疗路径中使用BA，同时兼顾治疗可及性、耐受性和共同决策。BA联合依折麦布（ezetimibe）治疗是一种实用的口服选择，而当降脂缺口较大或患者处于高ASCVD风险时，PCSK9靶向治疗可能更为优先。临床医生还应提供基于风险的咨询，并监测潜在不良事件，包括高尿酸血症、痛风和肌腱损伤。总体而言，BA代表了降脂治疗武器库中的重要补充。

主体内容总结

引言

心血管疾病（CVD）仍是全球发病和死亡的主要原因。尽管年龄标准化死亡率有所下降，但CVD的全球负担几乎翻倍，部分由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高等可修饰危险因素驱动。含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白，尤其是LDL-C，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和进展中发挥剂量依赖性作用。"胆固醇年"（cholesterol-years）概念强化了更早、更持久地实现更低LDL-C水平可带来更大获益的原则，促使指南在一级和二级预防人群中推荐积极的、基于风险的LDL-C降低目标。他汀类药物因其确切的疗效、斑块稳定作用及低成本的心血管获益，仍是降脂治疗的基石。

然而，他汀不耐受仍是临床关注的重要问题，导致治疗中断和LDL-C控制不佳，从而持续存在残余心血管风险。虽然部分报告的症状可能继发于安慰剂效应（nocebo effect），但其对真实世界依从性的影响是显著的。依折麦布（ezetimibe）仅提供适度的LDL-C降幅，而前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）则受限于较高成本、可及性受限和给药途径。贝派地酸（BA）是一种口服非他汀类药物，其激活主要发生在肝脏，从而限制骨骼肌暴露于活性药物，降低肌肉相关不良事件的潜在风险。

临床实践中的他汀不耐受

美国国家脂质协会（NLA）将他汀不耐受定义为"与他汀治疗相关的一种或多种不良事件，在减量或停药后缓解，可分为对任何他汀剂量的完全不耐受或部分不耐受"。至少应尝试两种他汀，包括一种在最低批准日剂量下。部分不耐受允许保留一定程度的可耐受他汀暴露，而完全不耐受则排除任何可接受的方案。该定义不仅限于他汀相关肌肉症状（SAMS），还涵盖多器官症状。其患病率从3%到30%不等，荟萃分析数据显示总体患病率为9.1%。尽管SAMSON研究提示许多报告的他汀相关不良事件可能归因于安慰剂效应，但他汀不耐受仍是实现指南导向血脂目标的重要障碍。

CLEAR Outcomes试验采用了他汀不耐受的更宽泛定义，纳入无法或不愿接受他汀治疗的患者，包括自我报告他汀不耐受的个体。这一更宽泛的定义可能更好地反映真实世界临床实践，因为许多患者未满足正式的他汀不耐受定义即停用他汀。

贝派地酸：作用机制、药理学和实际应用

BA是一种前药，在肝细胞内由极长链酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）激活，该酶仅存在于肝细胞中。这种肝脏特异性激活可能解释了BA与他汀相比肌肉相关不良事件发生率较低的原因。激活后，BA抑制ATP-柠檬酸裂解酶，该酶催化肝内柠檬酸转化为乙酰辅酶A，从而减少肝内胆固醇合成。BA在胆固醇合成通路中的作用位点早于他汀所靶向的HMG-CoA还原酶。

BA口服给药，剂量为180 mg每日一次，可单用或与依折麦布10 mg组成固定剂量复方制剂。CLEAR临床试验项目评估了在他汀治疗和他汀不耐受人群中的降脂疗效、安全性和心血管结局。

通往获益的CLEAR之路

CLEAR III期项目包括四项关键降脂试验。CLEAR Harmony和CLEAR Wisdom纳入接受稳定最大可耐受他汀治疗的ASCVD和/或杂合子家族性高胆固醇血症患者；CLEAR Tranquility和CLEAR Serenity纳入被认为他汀不耐受的患者。在这些研究中，BA相对于安慰剂降低了LDL-C、apoB和高敏C反应蛋白（hs-CRP），总体治疗期间不良事件发生率基本相当。汇总分析显示，在接受最大可耐受他汀治疗的患者和未服用他汀的患者中，BA分别将LDL-C降低18%和24%。

该项目的顶峰是CLEAR Outcomes试验，共随机分配13,970名年龄18至85岁、LDL-C≥100 mg/dL且已确诊ASCVD或处于高心血管事件风险的患者。主要终点为包含心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中和冠状动脉血运重建的四组分主要不良心血管事件（MACE-4）。BA组主要终点发生率为11.7%，安慰剂组为13.3%（HR，0.87；95% CI，0.79–0.96；P=0.004），绝对风险降低（ARR）为1.6%，需治疗人数（NNT）为63。6个月时，LDL-C的安慰剂校正差异为21.1%。BA还降低了三组分MACE（MACE-3）、致死或非致死性MI以及冠状动脉血运重建。然而，BA未显著降低卒中、心血管死亡或全因死亡。总体不良事件、严重不良事件和治疗终止率在两组间无显著差异，但高尿酸血症、痛风、肝酶升高、胆石症和肾脏不良事件在BA组更为常见。

主要结果之外

多项预设亚组分析已发表。西班牙裔/拉丁裔参与者约占总队列的17%，其疗效和耐受性与非西班牙裔参与者相当。CLEAR Outcomes还纳入了迄今为止降脂试验中最大的女性比例（6,740名女性，占48.2%）。汇总分析显示，女性较男性获得更大的安慰剂校正LDL-C降幅，但CLEAR Outcomes的性别分层分析中，治疗与性别的交互作用不显著。

预设一级预防分析纳入4,206名参与者（占30.1%），结果显示BA组MACE-4发生率为5.3%，安慰剂组为7.6%（校正HR，0.70；95% CI，0.55–0.89；P=0.002），ARR为2.3%，NNT为43。但作者指出这些分析未进行多重性校正，应视为假设生成性。这些发现仅适用于特定的高风险人群，CLEAR Outcomes未评估一般临界或中等风险一级预防人群中的BA。

基于体重指数（BMI）的预设亚组分析纳入6,179名肥胖参与者（44.2%），BA组MACE-4发生率为11.6%，安慰剂组为14.8%（HR，0.77；95% CI，0.67–0.89），ARR为3.2%，NNT为31。但BMI分层间的交互作用不显著。

按血糖状态分层的预设分析显示，在糖尿病患者中BA降低MACE-4（HR，0.83；95% CI，0.72–0.95），但相对治疗效果在不同血糖状态间无显著差异（交互作用P=0.42）。BA未增加新发糖尿病或恶化血糖指标。

按基线eGFR分层的分析显示，BA对MACE-4的效应在各eGFR分层间一致（交互作用P=0.93）。在最低eGFR类别中仅574名参与者，MACE-4 HR为0.96（95% CI，0.66–1.38），反映显著的统计不精确性。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量，但严重肾功能损害或终末期肾病的证据仍有限。

临床实践中的安全性与监测

高尿酸血症是BA的主要关注点之一。CLEAR Outcomes试验中，BA组6个月时血清尿酸平均变化为+0.76±1.2 mg/dL，通常发生在治疗开始后4周内。BA组痛风发作率为3.1%，安慰剂组为2.1%。治疗前应评估患者痛风史，高风险患者应考虑基线血清尿酸测定。临床显著高尿酸血症或痛风应促使评估影响因素并按照现行痛风治疗指南进行管理。

肌腱断裂是另一种不常见但临床重要的潜在不良事件，最常涉及肩袖、肱二头肌肌腱或跟腱。CLEAR Outcomes试验中，BA组判定肌腱断裂发生率为1.2%，安慰剂组为0.9%。60岁以上成人、肾功能不全或肌腱疾病史患者以及接受全身性皮质类固醇或氟喹诺酮类药物治疗的患者风险更高。应建议接受BA治疗的患者及时报告新发肌腱疼痛、肿胀或炎症，怀疑肌腱炎时应停用BA，发生肌腱断裂时肯定应停用。

肝氨基转移酶一过性升高可能发生。CLEAR Outcomes中BA组肝氨基转移酶升高更为普遍（4.5% vs 3.0%），丙氨酸氨基转移酶升高>3×正常上限（ULN）为1.2% vs 0.8%，天冬氨酸氨基转移酶为1.1% vs 0.6%。BA组胆石症发生率约为安慰剂组的两倍（2.2% vs 1.2%）。分子分析显示BA影响多条最终导致胆汁成石性的通路。

BA与血清肌酐升高相关。CLEAR Outcomes中BA组肾功能损害报告更为频繁（11.5% vs 8.6%）。但BA相关的肌酐升高最好被解释为一种小的、转运体介导的实验室效应而非已确立的内在肾毒性。BA被提出可弱抑制有机阴离子转运蛋白2（OAT2），减少肌酐的近端小管分泌，从而在肾小球滤过不变的情况下升高血清肌酐并降低基于肌酐的eGFR估算值。

他汀不耐受患者的治疗路径

当代临床试验已证明，在背景他汀治疗基础上加用非他汀类药物可产生递增的LDL-C降低效应并减少心血管事件。现行指南采用基于风险的百分比降幅和LDL-C、非HDL-C、apoB的绝对阈值，并在单一药物不太可能缩小治疗缺口时倾向于联合治疗。

管理的第一步是确定患者基于风险的血脂目标并确定实现该目标所需的反响强度。对于肌肉症状或其他归因于他汀的不良事件，临床医生应描述症状和严重程度，考虑潜在的安慰剂效应贡献，排除继发原因和可逆因素，审查药物相互作用，并在存在严重肌痛或无力时测定肌酸激酶（CK）。再激发策略应测试较低剂量、不同他汀或交替给药方案。仅在至少两种不同他汀（包括一种在最低FDA批准剂量下）试验期间症状复发后，才应确定不耐受。如任何方案可耐受，应保留该剂量和/或频率，并将患者分类为部分不耐受，而完全不耐受指无法耐受任何他汀方案。未证明不耐受而拒绝他汀治疗是另一种情况，临床医生应记录知情决策，定期重新讨论获益-风险，并避免将一般性拒绝快速归类为他汀不耐受。

一旦确定他汀状态，应量化残余降脂缺口。在二级预防中，非极高危ASCVD患者应尝试使用最大可耐受他汀。若仍高于目标，可根据残余LDL-C缺口和患者偏好加用依折麦布、PCSK9单克隆抗体或BA。在极高危ASCVD患者中，高强度/最大可耐受他汀治疗仍是骨干；若仍高于目标，优先考虑早期加用依折麦布和/或BA联合PCSK9靶向治疗是合理的。在相应的不耐受路径中，保留任何可耐受的他汀治疗，并单独或联合使用BA、依折麦布或PCSK9靶向治疗。当单药治疗不太可能达到目标时，应尽早启动联合治疗。

BA单药治疗通常使LDL-C降低约20%–23%，依折麦布产生类似的适度降幅。BA联合依折麦布通常使LDL-C降低约35%–40%，而PCSK9靶向治疗通常产生约50%–60%的降幅。强化多药方案可使LDL-C降低高达80%–85%。PCSK9靶向治疗包括依伏库单抗（evolocumab）和阿利库单抗（alirocumab）；inclisiran在特定二级预防路径中被单独定位。口服PCSK9抑制剂enlicitide已在CORALreef项目中得到评估，目前正在CORALreef Outcomes试验中评估心血管结局。

真实世界实施考量

BA的常规实施受成本、可及性和保险覆盖等因素影响。在美国，平均零售价约为每月500美元，但GoodRx等折扣计划可将月成本降至约230美元。制造商报告数据显示，Medicare受益人平均每月支付约37美元，覆盖率批准率高达87%。尽管保险覆盖不断扩大，事先授权要求仍是负担，可能延迟治疗启动。

从经济学角度看，按标价BA超出常规成本效益阈值，增量成本效益比（ICER）约为每质量调整生命年（QALY）166,800美元。但考虑真实世界定价和可用折扣计划后，ICER估计降至约47,000–100,000美元/QALY，落在通常可接受的支付意愿阈值内。BA联合依折麦布时成本效益进一步提高，报告ICER约为40,000美元/QALY。

与其他降脂疗法相比，BA目前处于中高价位区间。其仍明显比仿制药他汀和依折麦布昂贵。然而，通过GoodRx获得的折扣BA价格与PCSK9i价格范围的低端重叠。PCSK9i具有更广泛的保险覆盖，但经常需要事先授权。作为口服每日一次疗法，BA为偏好避免注射药物的患者提供了便利选择。然而，真实世界证据提示注射用PCSK9i可能比口服降脂疗法实现更高的治疗持续性和依从性。