双特异性抗体、CAR-T细胞疗法及靶向小分子药物治疗血液系统恶性肿瘤患者的耶氏肺孢子菌肺炎

《Current Fungal Infection Reports》：Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Haematology Patients Treated with Bispecific Antibodies, CAR-T Cell Therapy and Targeted Small Molecules

　　

目的综述：随着新型靶向及免疫治疗药物的不断拓展，关于耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）风险及预防用药的不确定性日益增加。双特异性抗体、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可导致各具特征的免疫缺陷。明确接受上述药物治疗患者的PJP风险，对于制定循证预防策略具有重要意义。近期研究发现：在血液系统恶性肿瘤新型疗法的早期临床试验中，PJP风险鲜有且不完整地被描述。尽管观察性研究和病例系列强调了持续监测及统一报告预防用药和PJP事件的必要性，但明确治疗相关风险并指导临床实践中常规PJP预防的作用仍至关重要。现行指南基于有限的证据，且指南推荐意见的不一致性进一步导致了预防实践中的差异。总结：尽管双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、BCL-2抑制剂及BTK抑制剂的临床暴露量迅速增加，但PJP风险的程度和时机仍不确定。CAR-T细胞疗法接受者的PJP风险较高，推荐进行常规预防；双特异性抗体接受者的风险为中等且屡有报告；BTK抑制剂和BCL-2抑制剂接受者的风险分别为低度和可变，通常仅对有额外危险因素者进行预防。需要开展采用标准化PJP监测和预防报告的前瞻性研究，以明确高危人群和易感期，从而制定风险分层预防建议，在PJP预防与毒性及治疗负担之间取得平衡。

引言

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是一种发生于免疫抑制患者的机会性感染。历史上，PJP最常见于晚期HIV感染者；然而在高收入国家，PJP目前更常见于接受免疫抑制治疗的患者，尤其是血液系统恶性肿瘤患者。PJP病死率高，既往报告的病例病死率在30%至60%之间。PJP的诊断较为困难，通常需要经支气管镜采集下呼吸道标本。此外，一线和二线抗菌治疗往往耐受性较差，与免疫及非免疫介导的不良反应均相关。因此，评估PJP风险对于确定预防用药的风险-获益比、指导疑似感染患者的检测和（或）经验性治疗至关重要。血液系统恶性肿瘤患者的PJP风险源于患者基础合并症、血液病本身性质及累积治疗相关免疫抑制之间复杂的相互作用。血液系统恶性肿瘤患者的PJP通常与大剂量糖皮质激素、T细胞耗竭性化疗及严重淋巴细胞减少相关，风险最高者见于接受异基因造血干细胞移植（HSCT）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者。其他高危血液系统人群包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者。免疫治疗和细胞治疗的兴起改变了肿瘤治疗格局，导致治疗模式从传统细胞毒性化疗向免疫调节转变。这些新兴疗法相关的PJP风险界定不清，上市后研究中PJP报告日益增多。现有指南基于有限的可用证据，且随着新型治疗经验的积累，临床决策的复杂性不断演变。关于PJP预防适应证和疗程的患者个体化决策往往较为困难。本综述旨在评估现有的PJP风险估计，并描述接受双特异性抗体、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤患者的危险因素和预防策略。

患者、疾病及治疗相关危险因素

PJP风险的主要免疫相关因素为淋巴细胞减少和细胞免疫功能受损，尤其是CD4⁺细胞计数降低。然而，用于指导HIV感染者预防用药的CD4⁺细胞阈值可能无法可靠地预测血液系统恶性肿瘤患者的风险。重度联合免疫抑制也与风险增加相关，尤其是大剂量或长期糖皮质激素治疗、HSCT或多线既往治疗。尽管低丙种球蛋白血症和中性粒细胞减少在观察性研究中常被确定为PJP的危险因素，但二者均不被视为易感性的直接或独立驱动因素。相反，它们可能作为更广泛治疗相关免疫功能障碍的标志物，且常与细胞免疫受损并存，尤其是淋巴细胞减少、糖皮质激素暴露和接受多种免疫抑制治疗。低丙种球蛋白血症与感染风险总体增加相关，但尚无证据表明免疫球蛋白替代治疗可特异性降低PJP风险。同样，中性粒细胞减少常发生于与PJP相关的癌症治疗之后，但单独存在时不太可能增加PJP易感性。高龄已被确定为非HIV血液系统恶性肿瘤患者PJP的危险因素。这种关联可能反映了更重的合并症负担、免疫抑制治疗的累积暴露增加以及与年龄相关的免疫衰老。虽然仅高龄本身不构成PJP预防的指征，但在个体化评估总体PJP风险时应将其视为促进因素。不同血液系统恶性肿瘤的风险与疾病特异性免疫功能障碍模式相关。破坏T细胞功能或骨髓活动的恶性肿瘤可能在治疗开始前即赋予机会性感染的固有易感性。例如，在CLL患者中，免疫麻痹反映B细胞功能受损和功能性免疫球蛋白产生减少，连同T细胞功能障碍，增加了机会性感染的风险。这些变化从疾病早期即影响T细胞亚群，并随疾病进展而变化。跨恶性肿瘤类型，高疾病负荷、难治或复发性（R/R）疾病及骨髓受累可通过进行性免疫功能障碍、血细胞减少和需要强化或延长治疗而加剧这一风险。因此，恶性肿瘤本身及其临床轨迹可能是PJP风险的重要决定因素，独立于任何单一抗癌药物。PJP的治疗相关危险因素包括糖皮质激素暴露的剂量和持续时间、联合化疗、淋巴细胞耗竭方案、同时使用的免疫抑制剂及持续性淋巴细胞减少。导致持续性淋巴细胞减少和T细胞功能受损的治疗尤其与高风险相关，同时使用的糖皮质激素或联合治疗可能具有叠加效应。累积免疫抑制可能在治疗停止后仍带来持续风险，因此风险评估应考虑患者的完整治疗史和免疫恢复情况以及近期给药情况。疾病和治疗史的累积效应可使PJP归因于新疗法变得复杂。许多接受新型靶向、免疫调节和细胞治疗的患者经过大量预处理，患有R/R疾病，且许多人还接受过糖皮质激素、嘌呤类似物为基础的化疗（如氟达拉滨）或其他免疫抑制药物。因此，观察到的感染可能反映已有合并症、恶性肿瘤相关免疫功能障碍和累积治疗暴露的综合效应，而非单一药物的直接效应（图1）。这些药物的临床试验也可能将PJP作为次要或非预设结局报告，且不完整地报告基线免疫状态、既往治疗、糖皮质激素暴露和PJP预防使用情况，使解读变得困难。个体化PJP风险评估方法必须考虑重叠风险和免疫功能随时间的变化。

双特异性抗体

双特异性抗体经工程化设计可同时结合两种不同靶点。血液学中使用的大多数双特异性抗体将患者的CD3 T细胞与肿瘤相关抗原结合，使细胞紧密靠近并触发T细胞活化，从而导致肿瘤细胞杀伤。目前，双特异性抗体广泛用于B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗。用于B细胞肿瘤治疗的产品包括靶向CD19的产品（贝林妥欧单抗），用于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗，以及靶向CD20的产品（格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗、新兴药物莫妥珠单抗和奥妥珠单抗），用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤的治疗。用于骨髓瘤治疗的产品包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的产品（特立妥单抗、埃纳妥单抗和linvoseltamab）、Fc受体同源物5（FcRH5）的产品（talquetamab）以及G蛋白偶联受体C族5组成员D（GPRC5D）的产品（cevostamab）。估计双特异性抗体治疗带来的PJP风险较为困难。并非所有涉及双特异性抗体的研究均报告PJP发生率或PJP预防状态，且某些双特异性抗体与其他药物（包括细胞毒性化疗）联合给药，增加了PJP风险。大多数双特异性抗体的3期研究未要求标准化PJP预防，允许按机构方案处方，或未将PJP作为结局专门报告。部分临床试验和上市后观察性研究提供了一些PJP发生率数据，报告接受双特异性抗体（伴或不伴同步化疗）患者的PJP总体风险范围为0.0%至11.5%（表1）。总体而言，接受抗BCMA靶向药物治疗的骨髓瘤患者PJP风险似乎最高，尤其是与达雷妥尤单抗联合治疗时。在报告了PJP发生率的临床试验中，抗BCMA药物如特立妥单抗（3.6%）和埃纳妥单抗（4.9%）的研究中发生率高于抗CD20药物奥妥珠单抗（0.8%–2.8%），这可能反映骨髓瘤相较于淋巴瘤具有更高的PJP风险。更广泛地说，根据药物警戒、回顾性和汇总分析研究，靶向BCMA的双特异性抗体的任何感染风险似乎均高于非BCMA双特异性抗体。抗BCMA双特异性抗体相关的感染增加可能归因于其对B细胞群体（包括正常浆细胞和B细胞前体）的更广泛耗竭，导致更严重的体液免疫缺陷和抗体介导免疫受损。在接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患者中，3期研究仅报告了1例PJP。由于长期常规使用PJP预防以及高类固醇暴露的混杂效应，其他B-ALL研究中未专门评估PJP风险。接受贝林妥欧单抗联合治疗的B-ALL患者中也有个别PJP感染病例报告。试验间PJP发生率的差异可能源于预防策略的不同。若干共识指南推荐所有双特异性抗体均进行PJP预防，部分指南包括在双特异性抗体停药后继续PJP预防至少6个月或直至CD4⁺计数超过200个细胞/μL的指导，然而临床试验和观察性数据中的预防策略各不相同（表1）。在常规使用PJP预防的双特异性抗体感染并发症回顾性观察研究中，许多研究报告无PJP病例。在许多情况下，使用PJP预防时，PJP病例发生于患者有意或无意停止预防时。然而，一项接受双特异性抗体治疗的骨髓瘤患者研究报告PJP发生率为11.5%，尽管进行了常规预防，全部7例病例均接受靶向BCMA药物，多数与达雷妥尤单抗联合治疗。介导PJP风险的其他因素包括双特异性抗体治疗持续时间及与其他药物的联合。双特异性抗体治疗持续时间差异很大。贝林妥欧单抗、格菲妥单抗和莫妥珠单抗按预定义周期数给药，而艾可瑞妥单抗和大多数获批用于骨髓瘤的双特异性抗体通常持续给药直至疾病进展或不可接受的毒性。持续暴露可能维持疾病控制，但可能延长T细胞功能障碍和感染风险。双特异性抗体与达雷妥尤单抗联合治疗的感染率高于双特异性抗体单药治疗。

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法由靶向表达CD19或BCMA肿瘤细胞的工程化T细胞组成。CAR-T细胞疗法的引入彻底改变了R/R B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗。CAR-T细胞疗法通过累积和持续性免疫功能障碍增加PJP风险，尤其是CD4 T细胞免疫受损，而后者对肺泡清除耶氏肺孢子菌至关重要。CAR-T细胞疗法常用于R/R疾病，意味着患者以与基础恶性肿瘤和既往治疗相关的高水平免疫抑制状态进入治疗。CAR-T细胞输注前的氟达拉滨和环磷酰胺预处理与进一步的淋巴细胞耗竭、B细胞或浆细胞耗竭导致低丙种球蛋白血症（CAR-T细胞疗法的预期靶向效应）相关，许多患者还经历持续性血细胞减少。CAR-T细胞疗法后的免疫恢复可能延迟数月，即使外周CD4⁺计数看似恢复。用于管理CAR-T细胞疗法副作用如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫介导神经毒性的糖皮质激素进一步加深免疫抑制，复发性疾病的反复治疗亦是如此。尽管托珠单抗和阿那白滞素用于管理CRS，但其对PJP风险的独立贡献仍不明确。机会性感染的风险可能是多因素的，尤其伴糖皮质激素暴露时，无论使用何种药物管理CRS，均推荐PJP预防。因此，CAR-T细胞疗法接受者的PJP风险可在输注后早期阶段之后持续很长时间。这些免疫抑制因素的汇聚使分离CAR-T细胞疗法对PJP风险的独立贡献变得复杂。表2描述了接受CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤患者中报告的PJP感染风险。总体而言，报告的PJP风险范围为0.0%至7.3%。然而，风险受预防状态强烈介导，无预防时PJP风险似乎显著。在临床研究中，PJP预防经常给予但早期临床试验中并非强制性，大多数PJP感染报告于未接受预防的患者或已完成预定预防疗程的患者。无PJP病例报告的研究均常规接受PJP预防。PJP风险持续时间界定不清但可能延长。一项观察性研究报告完成 defined 3个月PJP预防疗程后晚期PJP发生率为7.3%，导致许多指南将常规预防延长至6个月。然而，CAR-T细胞疗法后12个月或更长时间在使用类固醇管理CAR-T毒性的患者中也有PJP感染报告，一些中心已将常规PJP预防常规延长至至少12个月。鉴于CD4⁺计数<200个细胞/μL增加发生PJP的风险，许多机构方案继续PJP预防直至CD4⁺计数恢复至>200个细胞/μL。大多数指南现在推荐在淋巴细胞耗竭前或CAR-T细胞输注后开始PJP预防，并持续至少6–12个月，无论CD4⁺计数如何。使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）作为预防时，建议延迟PJP预防直至中性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L。虽然CD4⁺计数<200个细胞/μL与PJP风险强烈相关，但高于此阈值的计数并不排除易感性，因为风险还取决于功能性T细胞受损和总体免疫抑制状态。

BTK抑制剂

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是口服靶向治疗药物，可破坏通过B细胞受体通路的信号传导，从而减少B细胞增殖、存活、黏附和迁移。第一代BTK药物伊布替尼不可逆地与BTK C481残基结合，还抑制其他激酶导致脱靶毒性如心房颤动、高血压和出血。第二代共价抑制剂阿可替尼和泽布替尼与相同C481位点结合但对BTK更具选择性，通常具有较少的脱靶心血管和出血效应。匹妥布替尼是 later-generation 非共价抑制剂，可逆性结合BTK且不依赖C481，在共价抑制剂耐药或不耐受后仍保留活性。早期代BTK抑制剂用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症，泽布替尼还适用于边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。匹妥布替尼主要用于既往接受共价BTK抑制剂治疗的R/R CLL/SLL或套细胞淋巴瘤。BTK抑制剂或作为持续单药治疗直至疾病进展或不可接受的毒性（尤其在复发性疾病中），或以固定疗程与抗CD20抗体或维奈克拉联合策略给药。观察性和临床试验数据报告接受BTK抑制剂治疗患者的PJP风险为0.0%–3.8%。少数患者报告接受预防，风险受联合治疗和基础疾病状态介导（表3）。一项关于BTK抑制剂治疗患者侵袭性真菌感染的系统综述和荟萃分析报告PJP发生的汇总患病率为0.8%，发生PJP的主要危险因素为未接受PJP预防。第二项关于BTK抑制剂接受者侵袭性真菌感染（IFI）的系统综述报告，PJP占队列研究中所有报告IFI的16.8%（124/736）和病例报告中IFI的12.3%（26/211）。伊布替尼是研究中报告最频繁使用的BTK抑制剂。对于更新、更具选择性的药物如匹妥布替尼，可用数据较少。风险还取决于基础疾病，接受伊布替尼治疗的CLL患者PJP风险高于华氏巨球蛋白血症患者。尽管PJP在接受BTK抑制剂治疗的患者中似乎不常见，但鉴于多个药物警戒数据库中的报告，临床医生应保持诊断警惕性，尤其是对出现相容呼吸道症状的患者。目前，可获得的临床指南不推荐接受BTK抑制剂治疗的患者进行常规PJP预防，除非存在额外危险因素如长期或大剂量类固醇使用、同时使用嘌呤类似物或既往idelalisib暴露。

BCL-2抑制剂

B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂是口服小分子药物，通过结合抗凋亡BCL-2蛋白促进凋亡，使线粒体膜通透化导致细胞死亡。维奈克拉是最成熟的BCL-2抑制剂，用于CLL/SLL，以及与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合用于不适合强化诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。在CLL/SLL中，维奈克拉可作为单药或与抗CD20抗体联合用于复发性疾病，以及作为与抗CD20抗体（如奥妥珠单抗或利妥昔单抗）或BTK抑制剂的固定疗程联合方案。Sonrotoclax是一种更新的BCL-2抑制剂，作为持续单药用于既往接受至少两种系统治疗（包括BTK抑制剂）的R/R套细胞淋巴瘤。一项评估维奈克拉感染性不良事件的系统综述和荟萃分析发现PJP病例报告有限，仅一项3期研究报告了PJP感染。对于接受维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗的AML患者，PJP风险较低，不常规进行PJP预防（表4）。这些患者可能经历长期中性粒细胞减少和其他侵袭性真菌感染的高风险，但PJP不常见。虽然接受BCL-2抑制剂治疗的AML患者中PJP病例鲜有描述，但不应忽视PJP诊断，因为已有PJP病例报告，尤其是在具有额外危险因素（包括R/R疾病）的患者中。一项38例新诊断AML接受维奈克拉为基础联合化疗的病例系列报告5例患者诊断为PJP，均未处方PJP预防，也无同步糖皮质激素使用，但5例中3例有显著淋巴细胞减少。CLL/SLL患者的风险似乎也较低。在一项350例接受维奈克拉单药治疗R/R CLL的回顾性研究中，仅报告1例PJP。即使与抗CD20单克隆抗体联合，PJP预防也非普遍强制，因为关键试验方案未要求预防，且报告的肺炎未专门记录PJP。如果患者具有易感T细胞缺陷、糖皮质激素暴露或其他危险因素，应考虑预防。与BTK抑制剂类似，共识指南推荐BCL-2抑制剂患者不进行常规PJP预防，除非存在额外危险因素。

PJP预防建议总结

基于报告PJP病例的有限可用证据，表5总结了PJP风险及是否应使用PJP预防。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的常见毒性如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征需要使用托珠单抗和糖皮质激素治疗，进一步加剧PJP风险。在接受新型疗法且需要PJP预防的患者中，方法与其他高危人群相同。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）因其优越疗效仍是PJP预防的一线药物，但其使用可能受到副作用限制，如超敏反应、胃肠道不良反应、血细胞减少、肾毒性、高钾血症和肝炎。使用TMP-SMX还可提供对其他感染如弓形虫病、诺卡菌和其他细菌感染的额外保护。鉴于骨髓抑制是TMP-SMX的潜在不良反应，建议在CAR-T细胞疗法后早期中性粒细胞减少期间避免使用TMP-SMX。替代预防药物为氨苯砜、阿托伐醌和喷他脒，但由于疗效证据较差和不良副作用特征，仅限于二线使用。氨苯砜可引起皮疹、恶心、呕吐和疲劳等不良反应，还存在溶血风险，尤其在G6PD缺乏症存在时。在严重迟发性TMP-SMX超敏反应患者中也应避免使用。喷他脒可经胃肠外和气雾化给药。静脉喷他脒历史上用于PJP治疗而非预防，因存在低血糖和肾毒性风险。雾化喷他脒需要专门设备给药并使用负压病房。其耐受性往往较差，患者报告咳嗽、咽痛、过度流涎和支气管痉挛。阿托伐醌可能耐受性较好，但价格昂贵，且有血液系统恶性肿瘤中突破性PJP感染的报告。阿托伐醌的不良反应包括皮疹、恶心、腹泻和转氨酶升高，但通常被认为较轻。目前TMP-SMX仍是PJP预防的首选抗生素，所有其他替代药物根据可用性、患者或临床医生偏好及毒性特征同等推荐为二线。

结论

免疫治疗和靶向药物代表了血液系统恶性肿瘤治疗的范式转变，感染风险不断演变。PJP风险反映了基础恶性肿瘤、治疗相关免疫抑制、既往和同步治疗以及免疫恢复时机和完整性之间复杂的相互作用。CAR-T细胞疗法具有生物学上合理且相对公认的PJP易感期，常规推荐预防至少6个月直至免疫恢复。双特异性抗体的证据仍在涌现，许多指南目前推荐预防，尽管风险似乎可变。BCL-2和BTK抑制剂特异性归因的风险也不确定，似乎主要由基础疾病、既往治疗暴露、联合方案和糖皮质激素使用介导，通常不需要常规预防。支持靶向和免疫治疗中PJP预防风险评估和推荐的数据有限。PJP很少被定义为预设研究结局，当报告感染时，不清楚耶氏肺孢子菌是否包括在肺炎、真菌或呼吸道感染中。不同研究的随访时间各异，可能无法捕获迟发性PJP。感染风险还受到疾病严重程度和既往治疗的混杂。血液系统恶性肿瘤中的许多新疗法与其他免疫抑制剂联合使用，对PJP风险的独立影响不明确。PJP预防的使用经常未报告或取决于当地机构方案。最后，PJP风险可能源于累积治疗路径而非单一药物。需要开展纳入标准化PJP定义、系统监测、详细预防报告和纵向免疫恢复测量的前瞻性研究，以量化治疗特异性风险并支持一致的预防建议。