《Current Heart Failure Reports》：Time to Storm the Next CASTLE: Can Atrial Fibrillation Ablation Improve Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction?
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目的综述：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）与心房颤动（AF）常共存，并通过心房肌病、充盈压升高、纤维化及不良血流动力学交互等共同机制相互关联。两种疾病并存可恶化患者预后，导管消融（CA）已成为该人群潜在的重要治疗策略。本综述旨在总结并突出当前关于AF合并H
目的综述：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）与心房颤动（AF）常共存，并通过心房肌病、充盈压升高、纤维化及不良血流动力学交互等共同机制相互关联。两种疾病并存可恶化患者预后，导管消融（CA）已成为该人群潜在的重要治疗策略。本综述旨在总结并突出当前关于AF合并HFpEF患者消融治疗的证据。最新发现：在考察死亡率、住院率、血流动力学及复发等结局时，消融似乎优于药物治疗，但结果存在一定混杂。然而，目前尚无针对该主题的大型试验，亦无针对HFpEF患者消融的明确指南。总结：对于AF合并HFpEF患者，消融具有前景但尚未定论。包括CASTLE-HFpEF在内的正在进行中的试验应能阐明患者选择、手术策略及结局获益等方面的空白。
引言部分概述了射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）与心房颤动（AF）的流行病学负担及双向病理生理关系。HFpEF影响全球超过3200万人，AF影响全球5900万人，Framingham心脏研究中HFpEF患者AF患病率达30%–50%。两者通过失去心房收缩、RR间期不规则、心动过速介导的心肌病以及左心房压力升高、心房牵张扩张和进行性心房纤维化等机制形成恶性循环。与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）不同，HFpEF的有效治疗手段有限，仅近期SGLT2抑制剂试验显示死亡率和住院获益。导管消融（CA）作为节律控制策略在一般人群和HFrEF人群中已证实有效，但HFpEF病理生理与HFrEF存在本质差异，其获益是否延伸至HFpEF尚不明确。本综述考察CA在HFpEF患者中的现有证据，聚焦疗效、生物学合理性、当前文献局限性及该表型特有的未解决手术问题。
第一部分：理解AF-HFpEF表型。AF与HFpEF的诊断：两者共存常见但真实患病率不确定，估计范围从8%至65%以上。诊断困难部分源于临床重叠，AF本身可影响超声心动图参数和BNP水平等关键诊断标志物的可靠性。H2FPEF和HFA-PEFF算法虽提高诊断准确性但仍存局限。侵入性检查在AF患者中可揭示不同程度的高比例隐性HFpEF，是筛查HFpEF的有效方法，但多数AF患者未接受侵入性检查，尽管其对包括消融后AF复发在内的患者结局具有重要意义。另一方面，HFpEF患者的AF（尤其亚临床或阵发性AF）在缺乏系统节律监测时可被漏诊，当前指南未提供HFpEF人群AF筛查的具体建议。AF与HFpEF的临床影响：两者共存代表高危临床表型。Framingham心脏研究显示AF后发生HF的患者死亡率显著增加（男性HR 2.7，女性HR 3.1），HF后发生AF的患者死亡率亦升高（男性HR 1.6，女性HR 2.7）。近200万HFpEF患者的大型荟萃分析发现AF独立预测全因死亡（HR 1.21）、HF住院（HR 1.32）、心血管死亡（HR 1.38）和卒中（HR 1.87）。ESC心力衰竭长期注册数据显示AF的不良预后影响在HFpEF中尤为显著，AF与HFpEF中HF住院风险增加49%相关，而在HFrEF中无显著关联。近500万住院患者的全国住院样本分析发现AF是HFpEF院内死亡的独立预测因子（OR 1.10）。TOPCAT和PARAGON-HF试验表明现存和新发AF均增加HFpEF心血管风险。AF在HFpEF中的病理生理：AF和HFpEF共享多种心血管危险因素，通过系统性炎症、微血管功能障碍、心外膜脂肪组织、血流动力学改变和心肌纤维化等机制促进两种疾病发展。高血压、肥胖、糖尿病、吸烟和酒精各自独立释放促炎分子维持炎症状态，TNF-α、IL-6和CRP循环水平升高与两种疾病发生率相关。微血管功能障碍和心外膜脂肪增多在AF和HFpEF中高度流行并与系统性炎症相关。TGF-β等循环炎症介质可激活心脏成纤维细胞诱导全局性心脏纤维化，心房纤维化维持折返电基质使AF持续，心室纤维化则构成HFpEF特征性的松弛受损和充盈压升高基础。全局性心肌纤维化概念涵盖双心房室，为两种疾病提供统一机制桥梁。除共享上游机制外，AF和HFpEF通过血流动力学和结构改变的双向恶性循环相互维持。已建立的HFpEF中左心室充盈压升高和舒张功能障碍导致左心房扩张和僵硬，促进心房纤维化并最终引发AF；反之AF通过减少心房收缩和心动过速诱导心肌病缩短舒张充盈时间、升高左心房压并恶化舒张功能。共同机制促成两种疾病发展，形成各自放大对方负担的自我强化循环。理解病理生理是理解CA如何获益或损害HFpEF患者的关键。
第二部分：HFpEF导管消融后的临床结局。侵入性血流动力学改善：侵入性血流动力学在HFpEF合并AF患者中具有重要意义，可作为评估治疗结局的有用标志物。Chieng等将31例HFpEF合并AF患者随机分配至CA或药物治疗并随访6个月，患者平均年龄66岁，81%为持续性AF，29%有住院史，19%使用利尿剂，反映相对早期HFpEF阶段。CA使峰值运动肺毛细血管楔压（PCWP）从30.4降至25.4 mmHg（P < 0.01），药物治疗组无变化（29.5 ± 3.9至28.9 ± 5.3 mmHg；P = 0.68）。消融组还观察到心输出量和运动能力改善（峰值相对氧耗量从20.2 ± 5.9至23.1 ± 7.2 mL/kg/min，P < 0.01）。Sugumar等显示CA患者静息PCWP（12.8 ± 4.3至10.0 ± 3.4 mmHg，P < 0.05）和峰值运动PCWP（30.3 ± 4.2 vs. 26.8 ± 4.7 mmHg，P < 0.01）显著降低，该效应主要归因于窦性心律维持，无AF组峰值运动PCWP显著改善（29.2至22.9 mmHg，P < 0.01），而未维持窦性心律组无显著变化（31.2 ± 4.5至30.0 ± 3.8 mmHg，P = NS）。超声心动图和BNP：超声心动图研究显示HFpEF患者CA后结构和功能重构结果不一但总体有利。持续性AF合并HFpEF患者消融后维持窦性心律者出现显著左心房逆重构，左心房储备和收缩应变显著改善。Machino-Ohtsuka等证明左室收缩指标（包括LVEF和应变）和舒张指标（如E/e'比值）仅在随访时维持窦性心律的患者中改善，该效应主要在恢复并维持窦性心律的患者中观察到。然而并非所有研究显示获益，一项前瞻性冷冻球囊消融研究发现HFpEF患者即使成功节律控制，超声心动图随访仍显示不良左心房重构进展且舒张功能无有意义改善。利钠肽反应亦不一致，部分研究显示消融后BNP显著降低，另一些报告即使成功节律控制生物标志物仍持续升高。HFpEF缓解：多项研究显示相当比例患者成功消融后不再符合HFpEF诊断标准，提出"HFpEF缓解"概念。一项研究中50%消融患者不再符合运动右心导管HFpEF标准，药物治疗组仅7%（P = 0.02）。其他研究显示CA患者HFpEF缓解率35% vs. 药物治疗9%（P = 0.008），以及45%的CA患者实现缓解。这些发现提示在部分患者中AF可能是HFpEF表型的主要驱动因素，成功节律控制可有效"治愈"该病症。住院和死亡率：尚无直接考察HFpEF患者消融后住院和死亡率结局的随机对照试验，多数证据来自随机对照试验事后分析和观察性研究。CABANA试验分析778例临床心力衰竭患者（79% EF ≥ 50%），消融使死亡率降低60%（HR 0.40；95% CI 0.18–0.88），4年死亡率分别为3.3%和8.6%。Martens等使用H2FPEF评分重新分析CABANA，消融获益主要见于高HFpEF概率患者，降低心血管住院或死亡18%（HR 0.82；95% CI 0.69–0.98），低HFpEF概率者无获益。多数观察性研究与上述发现一致。瑞典心力衰竭注册研究（2005–2019）使用倾向评分匹配发现CA与首次和复发性HF住院风险降低相关。另一项倾向匹配分析中43例HFpEF患者接受CA对比43例单纯药物治疗，CA使心力衰竭住院和死亡复合终点降低70%（HR 0.30；95% CI 0.13–0.67；P = 0.003），主要由心力衰竭住院减少驱动。日本AF注册研究显示106对倾向匹配的EF ≥ 40%心力衰竭患者中，消融组24.6个月时心血管死亡和心力衰竭住院复合终点发生率显著降低（HR 0.32；95% CI 0.13–0.70；P = 0.004）。Xie等大型中国队列研究同样证明HFpEF患者消融较未消融显著减少心力衰竭恶化再住院。EAST-AFNET4试验预设亚组分析纳入798例心力衰竭患者（多数为HFpEF），显示AF诊断一年内启动早期节律控制治疗较常规护理显著降低心血管死亡、卒中和心力衰竭住院复合终点（HR 0.74；95% CI 0.56–0.97；P = 0.03），支持早期节律控制在心力衰竭各亚型谱系中获益的更广泛概念。多项荟萃分析报告类似结局。Bulh?es等汇总8项研究包括20257例患者，发现CA较药物治疗与AF合并HFpEF患者全因死亡、心血管死亡、心力衰竭住院和全因再住院风险降低相关。Mahalleh等同样发现消融与全因死亡和心力衰竭住院复合终点降低39%相关（HR 0.61；95% CI 0.43–0.85）。卒中：HFpEF特异性消融研究的卒中结局数据仍有限。CABANA试验总体显示消融和药物治疗组致残性卒中无显著差异，但事件率低且试验未以血栓栓塞终点差异为效能设计。一项观察性研究报告HFpEF患者接受CA较药物治疗卒中率更低（9.63% vs. 16.58%；p < 0.01），接受CA的HFpEF与非HF患者卒中率相似（9.63% vs. 8.67%；p = 0.65）。生活质量：生活质量是AF和HFpEF的主要治疗目标，症状负担往往比任何单一临床事件更能定义患者体验。Chieng研究显示生活质量改善，明尼苏达心力衰竭生活质量评分从51降至17分（P < 0.01）。这些发现建立在Sugumar等（STALL AF-HFpEF）早期观察性工作基础上，该研究表明CA后维持无心律失常患者MLHF评分改善超过30分。CABANA心力衰竭亚组分析同样显示生活质量获益，消融组AFEQT总结评分在60个月随访中平均高5.0分（95% CI 2.5–7.4）。AF复发：无心律失常复发是观察到的临床获益的关键。CABANA心力衰竭亚组分析中消融较药物治疗降低AF复发44%（HR 0.56；95% CI 0.42–0.74）。Rattka倾向匹配研究中消融组心律失常复发显著更少（HR 0.47；95% CI 0.25–0.87；P = 0.016）。DECAAF II亚组分析显示CA后HF和非HF患者3个月随访时AF负荷相同。然而并非所有研究显示HFpEF中相似的有利节律结局。Zylla等前瞻性研究102例冷冻球囊消融患者发现HFpEF患者AF复发率显著高于无心力衰竭者（57% vs. 23%；P = 0.003），重复消融需求更高（39% vs. 14%；P = 0.01）。Turagam等比较无HF、HFrEF和HFpEF患者复发，显示HFpEF（71.3%）和HFmr/rEF（67.5%）1年无房性心律失常率低于无HF患者（79.9%；P < 0.001）。但专门观察阵发性AF患者，组间无显著差异（HF：82.8% vs. HFpEF：82.4% vs. HFmr/rEF：71.7%；p = 0.09），持续性AF中结果较不利但仍无统计学意义（无HF：73.3% vs. HFpEF：64.2% vs. HFmr/rEF：64.9%；p = 0.14）。提示阵发性AF患者尤其在疾病早期接受治疗者可能从CA中获得最大获益，凸显早期干预的潜在重要性。AVANT-GUARD试验将一线消融证据扩展至持续性AF患者，显示脉冲场消融较抗心律失常药物节律控制成功率更高，但这些发现是否 specifically 延伸至HFpEF仍不确定，需要HFpEF特异性数据。负荷：比复发更具临床意义的结局是AF负荷评估，已成为评价消融成功的新标准。消融后AF负荷与一般人群和HFrEF人群的症状、住院和死亡率相关，提出的截断值范围从0.1%至50%。在HFpEF中负荷亦与HF住院发生率相关，负荷低于0.012%的患者风险更高。然而尚无针对HFpEF患者消融后负荷截断值的研究，且一般人群和HFrEF人群亦无单一最佳阈值共识，凸显需要专门随机对照试验填补该空白。总之，HFpEF合并AF患者CA的临床研究报告多个结局领域改善，包括血流动力学、逆重构、节律控制、生活质量和心力衰竭结局，但需要随机试验更明确评估消融在该人群中的作用。
第三部分：特殊导管消融考虑。单纯PVI vs. PVI+额外消融病变：在一般AF人群中，随机试验和大型观察性队列显示超出肺静脉隔离的扩展消融策略无一致获益，仅在持续性AF和显著心房重构患者中无心律失常生存略有改善。这些结论是否适用于HFpEF是完全独立的问题，鉴于该人群病理生理。心力衰竭患者心房纤维化负荷更高且远超肺静脉区域。值得注意的是，多项前瞻性研究报告HFpEF复发率高于一般人群，可能由增加纤维化和恶化血流动力学促进AF复发解释。这种额外基质可能需要辅助消融减少复发，但广泛消融在HFpEF患者中潜在有害。广泛消融风险包括 collateral 心肌损伤、残余心房收缩力受损以及左心房应变和僵硬恶化。心房机械功能包括左心房收缩、储备功能和管道应变在非顺应性HFpEF心室中极为重要，左心房僵硬和应变恶化与HFpEF人群包括死亡率在内的不良心血管结局相关。值得注意的是，尚无研究直接比较HFpEF中单纯PVI与PVI+，该问题未获解答。在获得前瞻性数据前，对该特别脆弱人群超出PVI的扩展消融应谨慎处理。PFA vs. RF：脉冲场消融（PFA）已成为有前景的技术，可能在HFpEF患者中具有优势。与射频和冷冻消融不同，PFA使用非热能通过不可逆电穿孔产生心肌病变，可能减少 collateral 组织损伤并保留左心房顺应性，这在HFpEF中是特别重要的功能。MANIFEST-17K注册研究涵盖超过17000例患者，主要并发症率低于1%，无食管损伤、肺静脉狭窄、持续性膈神经损伤，暂时性膈神经麻痹率仅0.06%。ADVENT试验证明PFA在阵发性AF疗效和安全性方面非劣于传统热消融。Reddy等ADVENT亚组分析显示AA负荷超过0.1%与生活质量显著降低和临床干预增加相关，PFA较热消融更多患者达到该临床有意义阈值以下AA负荷（OR 1.5；95% CI 1.0–2.3；P = 0.04）。在HFpEF中，消融方式可能影响结构和功能心脏结局。一项223例阵发性AF合并HFpEF患者的比较研究中，RFA和PFA均与左心房直径减小和LVEF增加相关，而冷冻球囊消融无显著结构变化。三种方式均改善生活质量和NYHA功能分级，AF复发率（P = 0.964）或手术并发症无显著差异。Nakatani等使用系列心脏MRI在41例接受PVI患者中证明PFA组织改变更均匀，无微血管损伤或壁内出血，而热消融产生异质性病变伴结构组织损伤区域。关键的是，大多数急性LGE在PFA后3个月消退，而热消融后多数LGE持续存在，提示PFA后慢性纤维化较少的修复过程。左心房应变和左心房主动排空分数在两种方式后急性期均下降，但仅在PFA组恢复至基线。在缺乏HFpEF患者PFA与RF比较证据的情况下，保留左心房功能仍是PFA在该对心房顺应性和功能变化特别敏感人群中的有力理论优势。HFrEF经验教训：在HFrEF中，CA已成为强随机数据支持的有证据的治疗。里程碑CASTLE-AF试验显示消融较药物显著降低AF合并LVEF ≤ 35%患者全因死亡和心力衰竭住院复合终点，消融组全因死亡率13.4% vs. 对照组25.0%，同时LVEF和窦性心律维持显著改善。CASTLE-HTx试验进一步将发现扩展至等待移植的最病重患者，显示CA降低终末期HFrEF合并症状性AF患者死亡、LVAD植入和紧急心脏移植的联合发生率。这些发现反映于指南，对适合的HFrEF患者CA给予Class 1a推荐。HFrEF vs. HFpEF：HFpEF基础病理生理与HFrEF不同，难以将HFrEF试验数据外推至该组。此外多数证据来自回顾性和观察性研究，反映于当前指南仅给予HFpEF中CA Class 2b推荐。尽管如此，多项分析比较了两组CA结局和安全性。一些回顾性研究发现HFpEF和HFrEF在复发、死亡率或住院方面无差异。另一项比较HFpEF和HFrEF消融的回顾性研究观察到手术时间（233 vs. 233.5 min）、复发率（33.9% vs. 32.6%）、不良事件（3.38% vs. 6.62%；P = 0.395）、NYHA分级改善（? 0.32 vs ? 0.19；P = 0.135）和MAFSI症状严重程度（? 0.23 vs ? 0.09；P = 0.116）无显著差异。MANIFEST-PF心力衰竭亚组分析发现两组复发率和安全性结局相似。然而一项比较两者的荟萃分析显示HFpEF在CA后全因和心血管死亡率方面未获益，而HFrEF获益。总体数据提示HFpEF患者可能获得与HFrEF患者相同的获益 despite 不同病理生理，但结果混杂，需要进一步随机对照试验。文献局限性和未来方向：存在若干局限性。首先，尚无评估HFpEF和CA硬终点包括死亡率、住院和卒中的随机对照试验。既往研究另一主要局限性是缺乏统一的HFpEF定义，诊断标准差异很大，从临床诊断到概率性HFpEF评分系统再到侵入性血流动力学验证不等。此外HFpEF中AF筛查和负荷及其与CA联系的数据有限。该领域迫切需要HFpEF大型前瞻性随机硬终点数据。目前多项试验正在进行以填补该空白，包括CASTLE-HFpEF、CABA-HFPEF和TAP-CHF，均在AF合并HFpEF患者中比较CA与药物或常规护理，涵盖一系列临床和血流动力学终点。CASTLE-HFpEF专门检查4000例HFpEF患者并筛查AF，对理解HFpEF患者未诊断AF患病率具有重要意义，随后随机分配至CA vs. 药物治疗，观察死亡率、卒中、住院以及负荷和BNP等多种结局。所有患者治疗后接受ICM并监测3年，有助于更好理解HFpEF患者CA后负荷。这些研究有潜力为HFpEF实现CASTLE-AF和CASTLE-HTx为HFrEF所做的贡献。在结果出现前，CA能否有意义地改变并存AF和HFpEF自然史的问题尚未解答。结论：AF和HFpEF是频繁伴随者，形成恶性循环，各自放大对方负担并恶化结局。尽管观察性研究提示CA后HFpEF改善，但尚无专门设计评估该人群的随机对照试验。正在进行的CASTLE-HFpEF、CABA-HFpEF和TAP-CHF试验有望提供该领域迫切需要的决定性证据。
