社会健康决定因素对急性白血病治疗实施与结局的影响：从疾病生物学到照护连续体的证据框架

《Current Hematologic Malignancy Reports》：The Influence of Social Determinants of Health on Treatment Delivery and Outcomes in Acute Leukemia

　　

摘要 综述目的：急性白血病的结局传统上以白血病细胞的基因组特征为依据进行预测。然而，来自基于人群的研究及全国性合作组研究的新证据提示，社会健康决定因素（SDOH）在急性白血病生存结局中发挥关键作用。 近期发现：过去二十年，急性白血病结局受益于分子诊断学的进步，由此引入了包括小分子抑制剂与免疫治疗在内的大量靶向治疗、移植供者配型限制的放宽以及支持治疗的早期纳入。然而，这些进展并未使所有人群均等受益。环境暴露、保险状态、交通可及性以及语言障碍是部分可评估的SDOH领域，已被证实与白血病结局相关。SDOH可通过影响患者获得专科照护、临床试验入组、异基因干细胞移植及缓和医疗的机会而影响白血病结局。除照护可及性方面已确立的差异之外，新出现的流行病学证据提示，SDOH可能影响白血病的基因组与生物学特征。诸如ELN 2022等临床预后模型无法准确预测多样化患者人群的化疗结局，这可能归因于种族的社会性与遗传性层面所赋予的白血病生物学差异。在当前格局转向将小分子抑制剂与免疫治疗纳入白血病一线治疗的背景下，纳入SDOH信息的风险分层可优化预后判断，并引导脆弱患者选择毒性更低而疗效相当的治疗替代方案。 总结：本综述总结了关于SDOH如何影响白血病生物学与结局多个方面的现有证据，并提供了一个在急性白血病照护连续体各环节应对SDOH影响的框架。

正文主体总结

社会健康决定因素（SDOH）的测量操作化：SDOH指塑造个体实现最佳健康结局能力的更广泛的经济、政治与环境系统，涵盖个体出生、成长、工作、生活与衰老的日常条件，并从根本上反映权力、财富与系统性资源在人群间的不平等分配。SDOH被视为临床等式的重要组成部分，与基础生物学及个体行为共同塑造疾病轨迹。现代健康研究通常将SDOH归为五大领域：经济稳定性、教育可及性与质量、卫生保健可及性与质量、邻里与建成环境、社会与社区背景。这些领域属于复杂的理论构念，缺乏"金标准"测量方法，且大多未纳入临床数据库与肿瘤登记系统，可获得的数据常仅限于患者婚姻状况、职业与医疗保险类型。为克服结构化个体层面SDOH数据的缺失，许多研究者通过基于地区的广义测量来操作化SDOH，即量化居住地整体经济与社会状况的邻里层面社会经济地位（nSES）。nSES测量可为单维度指标（如家庭收入中位数），也可为复合评分（如社会脆弱性指数（SVI）与地区剥夺指数（ADI））。尽管这些地区层面替代指标已在人群水平上与急性白血病生存及治疗相关结局的变异建立统计学关联，但其假定同一地理边界内所有个体共享相同的社会经济风险，从而掩盖了较大社区内部的差异，且常无法捕捉个体层面的健康相关社会需求，如食物不安全、频繁治疗预约的交通缺乏及财务毒性。多水平模型提示，虽然个体社会经济劣势驱动了相当部分观察到的癌症差异，但邻里剥夺在调整个体层面因素后仍具有持续的独立效应。这一邻里层面效应中相当部分可能由卫生保健可及性差异（如难以到达专科治疗中心）所介导；此外，由于临床数据库与肿瘤登记常缺乏SDOH综合数据，残余混杂可能解释部分归因于邻里剥夺的变异。因此，当前肿瘤学研究中的SDOH操作化存在显著局限，导致对患者社会状况的理解碎片化且不完整。解决这些测量局限可能要求健康差异研究者采用社区参与式方法，捕捉边缘化人群细致的生活体验，而非仅依赖回顾性数据。

与白血病发生及临床表型相关的环境暴露：20世纪中期关于环境暴露促成白血病风险的基础研究基于苯的职业暴露以及此后广岛与长崎原子弹爆炸幸存者中的辐射诱发白血病。此后已识别出若干其他致白血病环境暴露。SDOH影响白血病临床表型的潜在机制之一，是环境暴露的不平等分布。既往化疗、放疗与辐射暴露是特征明确的致白血病危险因素，但越来越多的证据表明，化学、职业与污染物暴露可同时影响急性白血病的易感性及其生物学特征。近期研究显示，空气污染（特别是多环芳烃与多环有机物（PAHPOM）暴露）对髓系白血病的分子特征具有潜在影响。在骨髓增生异常综合征（MDS）患者队列中，细颗粒物2.5（PM2.5）暴露与不良基因组特征相关。空气污染物暴露对急性淋巴细胞白血病（ALL）结局的影响亦在研究中：在一项加利福尼亚州患者队列中，邻里层面污染与较差结局相关，臭氧暴露与PM2.5尤其与ALL高危细胞遗传学亚型相关。现有证据提示，由于城市历史上实行的红线政策（redlining），急性白血病脆弱人群暴露于空气污染的风险更高，而这些暴露与白血病的不良生物学特征相关。食物环境尚未被直接研究，但已有关于肥胖与白血病发病率及结局相关性的报道。母亲肥胖与儿童ALL发病率升高相关；在急性髓系白血病（AML）中，肥胖与中高危细胞遗传学相关。早期临床前研究已将膳食脂肪与恶变前克隆性造血干细胞的扩增建立因果联系。体质指数（BMI）升高可预测ALL中较差的无复发死亡与总生存（OS），但在AML中未见此关联，提示所用治疗方案毒性存在差异。上述数据虽具启发性，但仍需进一步工作以厘清环境暴露对疾病生物学的直接影响与环境暴露同接受次优照护之间混杂的作用。

白血病风险模型的普适性：一个新兴的关注领域是广泛使用的欧洲白血病网（ELN）风险分类在多样化患者人群中的临床相关性，因为这些模型主要源自具有相似卫生保健可及性的欧洲血统AML患者。来自白血病合作组的最新分析提示，NPM1突变通常赋予的良好结局在黑种人患者中并未显现。在临床试验中治疗这些患者可排除与照护可及性相关的差异，提示存在基于SDOH或基因组祖先的生物学差异，而二者难以区分。随后一项研究将全国地区剥夺指数映射至ELN 2022风险分层，显示剥夺选择性地缩短了接受强化化疗的中危组患者的生存，而在良好与不良风险疾病中，生物学似乎压过了基于地区的SDOH信号。同样，NOTCH1突变在黑人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者中良好影响的丧失，也可能提示SDOH在削弱良好风险突变获益方面的作用，以及ALL风险评分应用于多样化人群时适用性的变异。风险分层对治疗推荐及关于治疗强度、临床试验考虑与巩固期是否需要异基因干细胞移植的决策具有显著的下游影响。鉴于其对照护实施的下游意义，确保当前预后模型在多样化人群中的有效性应成为研究优先事项。然而，理解结局何时受当前风险模型适用性有限的影响、何时由照护可及性降低所驱动，将是确定分层工具最有价值时机的关键一步。

诊断与早期治疗：急性白血病的管理复杂，需要多学科专业知识、快速精准诊断，且常需在专科癌症中心（SCC）接受照护，因此患者受益于及时、可及且全面的前线照护。SDOH在這一轨迹的每一阶段发挥作用，始于患者进入癌症照护系统之前，影响其寻求照护的地点，并影响早期治疗并发症。地区层面剥夺指标（包括较低社会经济地位（SES）、较低收入中位数与人口密度）已被证明可预测ALL生存降低。在AML中，结构性种族主义（以普查区层面的劣势、富裕度与隔离度指标操作化）被证明介导了非西班牙裔黑人（NHB）与西班牙裔患者相较于非西班牙裔白人（NHW）患者之间的大部分生存差异。此外，居住于历史上被划红线社区与儿童癌症患者死亡率升高独立相关。这些发现共同确立，白血病差异根植于患者居住的结构与经济条件，其后果延伸至早期治疗阶段。前线治疗场所是急性白血病结局的关键决定因素。在SCC接受治疗可带来生存获益，可能反映其提供风险适配化疗、支持治疗以及获得先进疗法与临床试验的能力更强。这对青少年与年轻成人（AYA）尤为重要，其在SCC更可能接受儿科启发型ALL方案，从而转化为更好的结局；相应地，AYA ALL指南强调专门化、适龄的照护。SCC的可及性受保险、SES、语言、交通、照护需求与出行距离的社会性模式影响，这些障碍可延迟转诊并促成SCC可及性的种族差异。探究诊断时间延长影响因素的定性分析显示，结构性因素是患者关注的主要领域。在诱导期，社会劣势表现为就诊时病情更重、早期死亡率更高以及精准诊断可及性不均。居住于较低SES社区的儿童与NHB儿童在诊断时更可能需要重症监护病房（ICU）入住。同样，种族/民族与邻里劣势已被证明可预测成人AML诱导治疗期间的ICU入住，导致90天死亡率升高与长期生存降低。公共保险进一步放大这些差异，在公共保险患者中观察到诱导期死亡率更高及更大的NHB-NHW生存差距。AML早期死亡与单身状态、低邻里SES及缺乏保险相关。诊断时的分子谱分析与诱导治疗后的可测量残留病灶现已成为急性白血病重大治疗决策的指导依据，包括纳入可加深缓解的靶向治疗。在一项单中心AML分析中，联邦医疗保险（Medicare）参保与保险不足患者接受下一代测序的可能性更低、接受的强化治疗更少，且与私人保险患者相比生存更差。治疗场所与照护可及性是SDOH影响白血病照护与结局的关键路径。

异基因干细胞移植的可及性：异基因干细胞移植是晚期血液系统恶性肿瘤唯一可能治愈的选择，也是大多数AML病例及部分ALL病例实现无治疗缓解最被广泛接受的途径。这些患者通常需要在专门中心接受治疗，可能需要转诊并长途出行，往往历时较长且需多次就诊，造成经济与心理社会负担。供者可及性并不公平，国家骨髓捐献计划（NMDP）登记库中非高加索血统人群代表性不足，限制了少数族裔找到相合供者的机会。此外，少数族裔供者的流失率高，原因包括矛盾心理、缺乏支持、不信任、宗教以及担心耽误工作/学业/义务。近年来，随着替代不相合供者来源（包括采用扩增技术的脐带血、不相合无关供者与单倍体相合供者）结局的改善，供者可及性差距有所缩小。然而，尽管非HLA相合供者选择不断扩大，差异依然存在，包括可及性、利用与移植后结局。美国利用模式表明，包括西班牙裔、非西班牙裔黑人与亚裔在内的少数族裔在急性白血病中的移植率低于非西班牙裔白人。与移植可能性较低相关的SDOH指标包括补充保障收入（SSI）、较低收入、较低教育程度、从未结婚状态以及较低的邻里社会经济地位指数。有趣的是，亚裔尽管收入中位数较高，移植利用率却较低，可能与其他SDOH领域如语言障碍与不信任有关。移植后不平等亦持续存在。在一项大型国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）研究中，非西班牙裔黑人患者的严重（3–4级）急性移植物抗宿主病（GVHD）发生率更高，对生存与移植相关死亡率（TRM）产生负面影响。即使在控制GVHD后，家庭收入仍与TRM、复发风险与生存相关。与慢性GVHD风险增加相关的SDOH包括SSI与缺乏电话可及性。移植后并发症不仅需要患者与照护者投入额外资源，且在许多情况下导致临床恶化、复发与死亡。这凸显了移植差异的多维与复杂性质。细胞治疗的复杂性，结合SDOH测量指标的变异、疾病异质性、所接受的治疗与移植中心实践，导致文献中的发现不尽一致。近期一项研究显示，在移植后存活第一年的患者中未观察到结局的种族差异，提示当可及性与移植后早期并发症得到解决时，移植具有拉平差距的潜力。毫无疑问，细胞治疗项目需要更好地识别与其服务区域相关的障碍，以优化可及性与利用并改善结局。2022年，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）与国家骨髓捐献计划（NMDP）共同发起了ACCESS倡议，体现了应对持续存在的移植差异所需的努力。

临床试验中的不平等：白血病临床试验参与差异日益被视为威胁临床研究普适性的结构性可及性问题。临床试验提供获得新疗法的机会，并作为转化研究与生物样本库研究的平台；因此，不具有白血病人群代表性的参与既塑造了个体治疗机会，也塑造了为未来患者生成的科学证据。在急性白血病中，这些差异已按种族/民族、年龄、性别及其他可能是更大人口学分类近端中介的SDOH被记录。这些问题源于试验可及路径上多个环节的问题，包括试验站点可得性、转诊、合格性、知情同意、后勤支持与留存。白血病特异性文献大多按种族与民族类别评估差异。回顾性分析显示，西班牙裔患者及其他非白人患者（包括黑人与亚裔患者）参与治疗性白血病试验及关联生物样本库研究的可能性更低。重要的是，这些差异不应被解读为种族或民族的生物学或个体层面差异，而应视为影响患者能否获得、入组并留在试验中的结构性障碍的体现。在急性白血病中，这些障碍可能包括试验站点可及性差异、更长的出行距离、缺乏商业保险、英语水平有限、相互竞争的经济需求以及照护者可得性。即使在获得综合癌症中心可及性相似的患者中，入组的种族与民族差异仍可能持续存在，提示对试验站点的物理可及是必要但不充分的条件。一个有用的框架是区分试验可得性、合格性与入组。可得性指患者是否在拥有适合其疾病及治疗阶段的白血病试验的站点接受照护。合格性反映患者是否符合试验的入选标准，这些标准可能排除患有合并症、器官功能障碍、体能状态差或其他在医疗服务不足人群中更常见的临床因素的个体。入组则取决于试验是否被提供、患者能否完成知情同意，以及是否有实际支持来应对试验相关负担（包括更频繁的访视、检测与潜在的治疗相关毒性）。这一区分很重要，因为仅针对某一环节的分析与干预（如增加站点转诊）若严格入选标准、语言障碍或缺乏后勤支持仍持续阻碍入组，则可能无法减少总体差异。尽管并非白血病特异性，更广泛的肿瘤学文献支持SDOH影响参与并可能是上述种族与民族差异近端原因的发现。较低社会经济富裕度与癌症试验入组减少相关，英语水平有限与文化和语言多样化患者参与减少相关。保险状态也可能塑造可及性，其途径未必仅通过保险状态本身，而是通过试验相关费用、网络外照护、出行、误工与辅助开支的覆盖差异。当这些障碍与结构性种族主义、居住隔离、专科中心可及性较低以及卫生保健资源差异交织时，可能加剧既有不平等。未来工作应从记录差异转向识别患者在试验路径中何处流失、近端原因是什么，并检验克服这些障碍的解决方案。前瞻性研究应测量试验可得性、转诊模式、提供率、不合格原因、拒绝原因、语言需求、照护者可得性、交通障碍、经济负担与入组后留存。干预应基于并匹配特定障碍，并利用试验导航等既有干预结构。在结构层面，现代化入选标准可能改善历史上因合并症或并非安全必需的实验室阈值而被排除患者的纳入。其他策略可能包括在社区站点嵌入试验、简化至白血病中心的转诊路径、提供翻译的知情同意材料与口译服务、报销交通与住宿、支持照护者以及与可信社区组织合作。这些方法共同有助于确保白血病试验更可及、更具代表性且与受该疾病影响的人群更相关。

缓和医疗利用中的差异：急性白血病患者承受与疾病和治疗相关的重大躯体与心理症状负担，然而缓和医疗在这一人群中仍利用不足。尽管有证据表明早期整合缓和医疗可改善AML的生活质量、心理结局与终末期照护，但仅14%的AML住院包含缓和医疗会诊。在更广泛的照护连续体中，SDOH不仅塑造缓和医疗的可及性，也塑造终末期照护的强度、地点与成本。缓和医疗可及性的种族与民族差异持续存在且影响深远。西班牙裔AML患者接受缓和医疗的比值显著低于非西班牙裔白人患者（OR 0.73；95% CI 0.59–0.90）。患有血液系统恶性肿瘤的非西班牙裔黑人患者接受缓和医疗会诊或完成预先指示的可能性更低，因而更可能经历高强度的终末期照护，包括ICU利用与院内死亡。这些模式反映了照护实施中的结构性不平等。结构性种族主义指标（包括普查层面劣势与隔离指数）通过差异化治疗模式与照护可及性，解释了非西班牙裔黑人与非西班牙裔白人AML患者之间生存差异的相当大部分。居住于以非西班牙裔黑人为主的社区的患者，与居住于以非西班牙裔白人为主社区者相比，死亡风险增加超过20%。社会经济背景深刻影响缓和服务可及性与终末期照护利用模式。居住于最贫困社区的患者更可能院内死亡而非居家死亡（OR 1.30）、在生命最后三个月接受急性医院照护（OR 1.16）且未接受专科缓和医疗（OR 1.13）。邻里剥夺程度增加与缓和医疗可及性逐步降低相关。低社会经济地位也与临终关怀利用减少相关，估计降低18%。保险状态进一步塑造照护实施与结局，医疗补助（Medicaid）、Medicare参保或无保险患者的死亡风险比私人保险者高17–21%。值得注意的是，Medicaid扩展与缓和医疗利用增加相关。输血依赖为急性白血病患者造成独特的结构与经济障碍。需要持续输血的患者入组临终关怀的比值低31%，且临终关怀住院时间显著更短（中位6天对11天）。约三分之二退出临终关怀的患者是为接受输血，凸显其在决策中的核心作用。现行报销结构强化了这一障碍，因为固定的Medicare临终关怀每日费率（2025年为224.62美元）限制了大多数临终关怀机构（尤其是服务于资源不足社区者）提供姑息性输血，形成不成比例影响脆弱人群的支付驱动型障碍。减少这些差异将需要针对照护实施与支付结构的多层面干预。诊断时自动触发缓和医疗会诊可能减少转诊变异。文化一致的沟通与专业口译可弥合健康素养与信任方面的差距。支持临终关怀中姑息性输血的支付改革可解决关键结构性障碍，并将照护转向低强度环境。扩大社区为基础的缓和医疗，尤其是在被剥夺基础设施的社区，至关重要。通过住房稳定、交通援助与财务支持应对上游社会决定因素，可能减少累积性劣势。

结论：现有证据提示，SDOH显著构成白血病结局中已确立的种族差异的基础。SDOH与急性白血病患者照护连续体（从疾病发生到诊断与治疗，包括终末期照护）形成交织的网络。然而，当前数据使用异质的邻里SES测量指标，未纳入个体层面SDOH测量。未来需努力开发全面的SDOH测量指标，并将其整合至急性白血病患者的诊断工作流程中，以补充基因组数据指导临床决策。此外，必须加强社区-学术伙伴关系，以改善包括临床试验、异基因干细胞移植与缓和医疗在内的专科照护可及性。这些多层面努力将是实现急性白血病患者更公平结局的关键步骤。