RVLMC1神经元的涌现角色：从心血管稳态到系统性生理调控

《Current Hypertension Reports》：Emergent Roles of RVLMC1 Neurons in Cardiovascular Homeostasis and Systemic Physiological Regulation

　　

综述目的：延髓头端腹外侧区肾上腺素能C1神经元（RVLMC1）长期被认为参与交感神经活动与动脉血压（BP）的调控。然而，遗传靶向、光遗传学、光纤光度记录等新技术使研究人员得以在更精细层面及非麻醉状态下研究这些神经元的生物学特性，揭示出既往被低估或未被识别的功能。本文讨论近期关于RVLMC1神经元在血压交感调控中作用的研究，以及这些细胞在系统性生理调控其他过程中所呈现的涌现角色。 近期发现：采用选择性操控方法并在清醒动物中记录神经元活动的研究表明，RVLMC1神经元在多种行为状态（包括睡眠-觉醒状态与体位变化）下的血压稳定性中起关键作用。除心血管调控外，近期证据显示这些神经元在体温调节、免疫应答、血糖等多项稳态功能以及焦虑等复杂行为中亦发挥重要作用。 总结：RVLMC1神经元是整合外周系统内感受信号以调控血压及其他基本生理功能的关键枢纽。除其在心血管调控中的作用外，在解释与高血压相关的心代谢疾病复杂、多因素的病理生理机制时，这些涌现角色亦需纳入考量。

引言部分指出，适宜的血压水平是维持组织灌注的必要条件，而血流需求随代谢需求、运动与体位变化而改变，因此需要高度动态的系统对血压进行调节。血压的短期调控旨在防止数秒尺度内出现的低血压或血压过度升高，其快速性与精确性依赖于自主神经系统对逐搏血压的感知，并通过迷走与交感活动缓冲血压波动。在调控交感活动的自主神经元中，延髓头端腹外侧区肾上腺素能神经元（RVLM^C1）被认为是血压交感调控的关键要素。RVLM^C1神经元具有压力敏感性，即被血压升高所抑制、被低血压所兴奋；既往该特性只能在麻醉标本中证实，限制了对这些压力敏感性神经元在影响血压调控的动态复杂行为中活动的研究。近期遗传靶向光纤光度记录与光遗传学等技术进步，使得在清醒标本中记录并操控RVLM^C1神经元活动成为可能，为理解其在血压调控及代谢调节、觉醒状态与免疫功能等复杂自主与稳态功能协调中的作用提供了新视角。本文并非对该领域作历史性梳理，而是聚焦近期进展，尤其关注在清醒动物中开展、采用日益选择性方法识别与操控RVLM^C1神经元的研究，旨在提供关于这些神经元在稳态与异稳态状态调控中作用的更新视角，并讨论这些新发现如何推进对高血压病理生理神经机制的理解。

关于啮齿类动物中RVLM^C1神经元的定义、靶向与操控，经典组织学定义指RVLM中表达苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）与酪氨酸羟化酶（TH）的细胞。RVLM^C1神经元至少存在两个亚型，可依其向脊髓或下丘脑的投射加以区分：前交感RVLM^C1神经元位置更靠头端、具压力敏感性并投射至脊髓中间外侧柱；最靠尾端的RVLM^C1群主要投射至下丘脑并表达神经肽Y。两亚型似均通过直接兴奋节前神经元或经延髓以上自主区域间接参与血压调控，但其具体功能及是否存在更多亚分类尚待确定。随着转基因啮齿动物的出现，可利用儿茶酚胺合成酶基因设计含特定启动子的病毒载体或携带Cre重组酶的转基因动物，实现光敏蛋白与基因编码钙指示剂等的Cre依赖表达，从而在清醒自由活动动物中对这些神经元进行选择性靶向与功能表征；交叉遗传学策略的进展有望实现更精细的靶向。此外，单细胞RNA测序数据的公开为基于分子谱提出亚群假设提供了机会。整合分子与功能方法后，RVLM神经元（包括RVLM^C1）的定义将趋于多样化，并与特定生理功能相链接。

在RVLM^C1神经元对动脉血压短期控制的必要性方面，清醒个体的动态行为需要持续而精确的血流与血压调节。长时程血压调控涉及肾脏与内分泌调整，短期调控则依赖交感与迷走成分。遗传靶向光纤光度记录实现了在清醒动物中以高时间分辨率记录压力敏感性RVLM^C1神经元活动并同步测量血压，证实其活动具动态性并随行为与睡眠-觉醒周期变化：在皮层觉醒（自发或诱发）、快速眼动（REM）睡眠与直立探视时被激活，随进入非快速眼动（NREM）睡眠而逐渐降低，与血压和心率变化相似。其动态活动部分受动脉压力反射塑造，去窦主动脉神经可减弱其在REM睡眠等状态下的激活；而觉醒相关活动增加主要由中枢指令驱动。选择性靶向消融这些神经元后，平均动脉压及其昼夜节律未见改变，但血压变异性增加，尤以觉醒期与应激性觉醒时明显，并出现REM睡眠及直立、跳跃等体位变化时的低血压。上述证据表明RVLM^C1神经元以状态依赖方式被激活并为自由行为条件下的血压稳定性所必需。

关于低血压与出血激活RVLM^C1神经元，尽管在多种自然行为中被激活，其在NREM睡眠或安静状态下活动相对较低，与光遗传抑制仅引起静息条件下交感活动与血压较小下降相一致；但在外周血管舒张所致低血压或控制性出血所致血容量不足时其活动被迅速招募，且是出血代偿期维持平均动脉压的主要交感驱动来源。出血过程中光遗传沉默这些神经元可引起显著交感抑制与血压大幅下降；进入失代偿期时其活动与交感活动降低导致低血压，而光遗传再激活可恢复血压，提示该现象是自主神经系统编排的反射而非血容量不足本身所致。低血压对其激活由动脉压力感受器介导，去窦主动脉神经几乎完全消除该反应，残余部分可能反映对一过性脑灌注不足的感知；这种对低灌注/缺氧的内在敏感性可能与自发性高血压大鼠（SHR）交感驱动升高相关，但其与高血压的联系尚待确定。

在觉醒状态调控方面，光遗传刺激RVLM^C1神经元可强效驱动NREM睡眠觉醒并伴血压升高，但这些神经元对高碳酸血症、缺氧、声刺激或气流刺激所致觉醒似为冗余。其促觉醒能力可能参与焦虑等高觉醒状态相关生理行为。近期采用交叉策略选择性靶向清醒小鼠RVLM^C1神经元（PNMT+、Dβh+）的研究显示，刺激这些神经元经其向腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）的投射导致焦虑样状态，光纤光度记录显示其在致焦虑样状态中亦被激活，而化学遗传抑制可减少焦虑样行为。焦虑的自主反应复杂，可能涉及交感活动与血压升高，长期可增加高血压风险；慢性与特质性焦虑与人类交感活动升高相关，啮齿类暴露于捕食者气味可致焦虑样行为并增加高血压易感性。未来研究应确定RVLM^C1神经元是否为连接焦虑心血管反应的缺失环节。

在代谢与血糖调控方面，交感神经系统在代谢调节中作用重要，但具体神经元亚型与环路尚未完全明确。近期证据表明，化学遗传刺激小鼠RVLM^C1神经元可降低体温、CO₂产生与O₂消耗，提示整体代谢率下降；这些神经元至少部分为禁食诱导的蛰伏（torpor）反应充分表达所必需，似由RVLM^C1向下丘脑核团的投射介导。这与前述高觉醒效应表面矛盾；Fernández-Pe?a等（2026）发现选择性激活RVLM^C1神经元未诱导蛰伏或僵直，而促发高觉醒状态。刺激RVLM中Dβh+神经元产生从高觉醒到蛰伏的分歧效应，可能源于TH+神经元异质性，或Dβh靶向同时刺激了A1神经元亚群；在Th-Cre大鼠中刺激RVLM的TH+神经元产生觉醒效应，可能因光纤位置更靠头端而主要刺激脊髓投射的PNMT+神经元亚群并避开A1细胞。长期以来假设RVLM^C1神经元参与血糖调控，尤其是位于脊髓投射细胞更尾端的亚群；尽管在静息条件下对血糖稳态基本非必需，消融这些神经元可减弱对葡萄糖剥夺的交感反应，提示其参与该适应性反应。化学遗传刺激Dβh-Cre小鼠RVLM^C1神经元可经肾上腺肾上腺素能反应动员肝糖原，刺激两小时后引起高血糖，可能在应激战斗-逃跑反应中具重要意义。总之，RVLM^C1神经元具有调控代谢状态的潜力，促发高血糖与低体温，这些反应有助于感染或禁食等应激的系统性异稳态调节；其刺激产生觉醒或蛰伏的分歧效应可能取决于所招募的具体C1神经元群体、内状态、生理背景与刺激性质，其在心代谢疾病中的潜在作用仍未知。

在免疫系统调节方面，近期研究揭示交感神经系统在免疫调节与抗炎反射中的关键作用，主要涉及RVLM^C1神经元。在Dβh-Cre小鼠中急性光遗传或化学遗传刺激这些细胞可保护肾脏与肺损伤；该保护作用在膈下迷走神经切断或皮质酮受体阻断后仍持续，提示主要由交感调节介导，特别是肾上腺肾上腺素能反应与脾免疫细胞的交感调节。尽管急性刺激可保护后续损伤，慢性刺激似对抗炎反应有害：化学遗传刺激7天后，肺损伤保护作用显著减弱，肾上腺刺激效应亦减弱，作者认为抗炎反射受损源于肾上腺肾上腺素能反应退化。慢性刺激的有害效应亦见于肿瘤生长进程：化学遗传刺激30天肿瘤体积增加，而遗传靶向消融或慢性化学遗传抑制则损害肿瘤生长，该效应由CD8+淋巴细胞介导，提示RVLM^C1神经元在肿瘤免疫适应性应答调节中的重要作用。总之，RVLM^C1神经元可调节威胁下的免疫功能并促成抗炎反射，但慢性或持续激活可能损害或耗竭该保护反应。

在呼吸调控方面，RVLM^C1神经元邻近脑干呼吸控制神经元，包括孤束旁核（RTN）中枢化学感受器神经元与前包钦格复合体节律生成神经元。RVLM^C1可被缺氧与外周化学感受器刺激激活，曾被称作脑内氧感受器。光遗传刺激RVLM^C1可增加呼吸频率与潮气量并在室内空气呼吸时产生叹息，刺激RVLM星形胶质细胞亦可经间接激活RVLM^C1重现该反应；但这些神经元似不特别参与主动呼气（呼气期腹部收缩增加）的产生，可能因其向调控该方面的尾端呼吸群呼气前运动神经元投射有限。尽管有增加肺通气的能力，慢性选择性消融RVLM^C1不影响静息分钟通气量、动脉血气、叹息或对高碳酸血症与缺氧的呼吸反应；然而其对化学感受器激活时的血压交感调控是必要的，急性光遗传抑制在清醒动物缺氧时引起显著低血压。因此，RVLM^C1神经元似非呼吸反应本身所必需，而更多参与伴随化学感受器激活的心血管调整；化学感受器神经元（如RTN）是否直接激活RVLM^C1以协调清醒动物心肺耦合仍待研究。

在展望与未来方向部分，由于刺激RVLM^C1神经元（或RVLM区域）可增加大鼠交感神经活动与血压，其慢性过度激活被假设在交感介导的高血压中起关键作用；用免疫毒素Dβh-皂草素消融RVLM^C1可减轻SHR与盐诱导高血压的发展。一个重要局限是该毒素虽对儿茶酚胺能神经元具选择性，但也消融投射至RVLM的Dβh+神经元，故效应是否完全由RVLM^C1丢失介导尚不清楚。未来应在清醒自由活动啮齿类中采用选择性靶向与操控方法，尤其是急性功能缺失以避免代偿机制，并在高血压模型中尽可能同步测量交感活动与血压；还应识别与区分RVLM^C1神经元亚型及其在血压与系统生理调控中的作用，将交叉策略与单细胞RNA信息结合以靶向亚群。RVLM^C1过度激活驱动高血压的效应还可能依赖刺激性质与模式：清醒大鼠每6分钟间歇光遗传刺激1小时可导致刺激停止后长达1小时的持续性高血压，该模式或类似间歇性应激或间歇性缺氧暴露。新发现提示这些神经元不仅参与慢性持续交感激活，也可能参与高血压中夸张的发作性心血管反应，如SHR在自发运动时交感激活与心血管反应增强、REM睡眠血压波动频率增加；因其参与体位变化时的血压维持，亦可能直接或间接参与多系统萎缩等神经退行性疾病中的直立性低血压或仰卧位高血压。评估其在心血管疾病中的作用时应考虑其活动的状态依赖性，实验设计应纳入睡眠-觉醒周期与其他自然行为同步测量，以识别高血压中除稳态血压外的特定或细微心血管事件，如阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠血压波动；RVLM^C1在窒息性觉醒时急性心血管反应中的作用仍不清楚，关键挑战在于区分觉醒与窒息本身对清醒啮齿类RVLM^C1激活的影响。

结论指出，近期在清醒自由活动动物中跨行为与生理条件记录和操控RVLM^C1神经元活动的方法，阐明了其在心血管稳态及系统生理多个方面的作用。啮齿类与人类的心代谢疾病（包括高血压）常伴系统生理稳态改变，如高血糖与代谢功能障碍、炎症、睡眠-觉醒紊乱与呼吸异常，这些因素的复杂交互使疾病进展机制难以解析。鉴于RVLM^C1神经元在心血管与系统生理的稳态与异稳态调控中的既定作用，采用新实验方法确定其如何参与心代谢疾病是重要而紧迫的挑战，此类研究或为高血压及其相关病理生理状态的神经机制提供新见解。