儿童实体瘤靶向治疗皮肤不良反应的病理机制：叙述性综述

《Current Oncology Reports》：Pathomechanisms of Dermatologic Adverse Effects of Targeted Therapies in Pediatric Solid Tumors: A Narrative Review

　　

目的：靶向抗癌治疗已改变儿童实体瘤的治疗格局，但其伴随的皮肤不良反应谱具有特殊性，可能损害生活质量并影响治疗依从性。本综述总结上述毒性反应背后的分子与细胞机制，并将当前机制性证据与其临床表现、预防及管理相结合。

近期发现：近期机制性与临床证据表明，靶向治疗相关皮肤毒性源于表皮、血管及免疫稳态的信号通路特异性紊乱。主要机制包括：BRAF抑制期间出现的矛盾性MAPK激活；MEK、EGFR及mTOR抑制期间角质形成细胞（keratinocyte）增殖、分化及屏障功能受损；VEGFR靶向多激酶抑制剂相关的内皮与表皮损伤；以及免疫检查点阻断期间免疫耐受的丧失。上述机制促成特征性表型，包括丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥症、甲沟炎、手足皮肤反应、色素改变及免疫介导性皮肤病。儿童特异性机制性与前瞻性皮肤数据仍有限，若干新型靶向药的证据多外推自成人研究。

总结：靶向治疗的皮肤毒性反映了对正常皮肤稳态同样必需的信号通路的可预测性扰动。理解上述病理机制有助于早期识别、基于机制的预防与治疗以及抗肿瘤治疗的维持。仍需开展儿童特异性前瞻性研究并规范皮肤结局报告。

引言部分指出，过去二十年间分子靶向治疗的快速扩展改变了儿童肿瘤的治疗格局，此类药物通过选择性抑制致癌信号通路改善肿瘤控制，并在部分情形下较传统化疗降低全身毒性，其在儿童实体瘤（如胶质瘤、神经母细胞瘤及肉瘤）多模式方案中的整合显著推进了儿童精准医学。尽管如此，靶向治疗期间皮肤不良反应常见，虽罕有危及生命，但可显著影响生活质量与治疗依从性；此类皮肤毒性与细胞毒性化疗所见不同，被认为源于对表皮信号通路及免疫调节的靶向性或矛盾性效应，而儿童患者皮肤生理与修复能力有别于成人，其诊断与管理面临独特挑战。本综述考察儿童实体瘤靶向治疗相关皮肤毒性的分子与细胞基础，将机制性与临床发现相结合以关联通路抑制与所致皮肤反应，范围限于具有明确儿童人群或机制相关性的同行评议研究，重点为有助于预防、早期识别及管理限制治疗之皮肤事件的研究发现。

文献回顾方法部分说明，本叙述性综述总结儿童实体瘤靶向治疗相关皮肤不良反应的分子机制、临床表现、诊断与管理的最新证据。检索2000至2026年间发表于PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus等主要生物医学数据库的相关文献，并通过手工查阅关键文献参考文献补充；优先纳入提供机制性或临床相关信息的同行评议儿童研究、临床试验、转化研究、共识指南及综述，对近期引入的儿童治疗缺乏完整同行评议发表者亦考虑报告关键或更新试验数据的会议摘要。鉴于本综述旨在提供聚焦的机制与临床概览而非系统性证据综合，未采用正式系统评价方法学、定量荟萃分析及偏倚风险评估，所选文献以叙述性方式解读，强调生物学合理性、研究间一致性及与儿童肿瘤实践的关联性。

结果部分首先概述当前证据，指出纳入文献包括临床试验、队列研究、机制性研究、综述及儿童病例系列，各治疗类别的证据强度不一，以儿童低级别胶质瘤BRAF/MEK靶向治疗及1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤MEK抑制剂数据最为充分；尽管皮肤结局报告异质，各研究的基础机制发现总体一致。随后按治疗靶点阐述病理机制，以便阅读，机制按治疗类别呈现，并依所针对的主要信号通路或细胞过程分组：MAPK与mTOR信号抑制剂、其他酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期与表观遗传调节剂以及抗体类免疫治疗。

在MAPK与mTOR信号抑制剂部分，BRAF抑制剂（达拉非尼、维莫非尼、恩考拉非尼）选择性抑制肿瘤细胞中组成性激活的BRAF V600突变激酶，但在野生型角质形成细胞中矛盾性激活MAPK信号；在上游RAS激活存在时，ATP竞争性BRAF抑制剂促进RAF二聚化并反式激活未被抑制的RAF原体（最常见为CRAF），导致尽管存在药理性BRAF抑制仍持续MEK与ERK磷酸化；持续ERK激活驱动角质形成细胞增殖、加速细胞周期进程并促进表皮增生，最终导致角化过度性病变、疣状角化病、角化棘皮瘤及皮肤鳞状细胞癌；BRAF抑制剂相关角化棘皮瘤与皮肤鳞状细胞癌中常见HRAS激活突变，提示为既存RAS突变角质形成细胞克隆的优先扩增而非新发恶性转化，紫外线可能通过产生或选择携带致癌RAS突变的角质形成细胞克隆进一步增加易感性；临床上BRAF/MEK联合抑制（曲美替尼、考比替尼或比美替尼）抑制RAF二聚体下游的矛盾性ERK激活，从而在增强抗肿瘤MAPK通路抑制的同时防止RAS致敏角质形成细胞克隆的扩增，因此联合治疗相关角化棘皮瘤与皮肤鳞状细胞癌发生率显著低于BRAF抑制剂单药治疗。MEK与EGFR抑制剂方面，MEK抑制剂（司美替尼、曲美替尼、考比替尼）直接抑制RAF下游MAPK信号，而EGFR抑制剂（厄洛替尼、帕尼单抗）抑制上游EGFR信号，导致ERK磷酸化降低及Kruppel样因子4（KLF4）在表皮角质形成细胞中核内蓄积；KLF4增强IL-36γ转录同时抑制包括c-MYC与CCND1在内的增殖相关基因并促进角质形成细胞终末分化；在痤疮 Cutibacterium acnes 存在时，TLR2与NOD依赖性先天免疫信号激活与KLF4介导的转录调控协同，通过NF-κB依赖性通路放大IL-36γ与IL-8产生，由此形成的中性粒细胞主导性炎症促成MEK与EGFR抑制剂特征性痤疮样皮疹；MEK抑制还在角质形成细胞中激活IRF1–IFN-κ–STAT1信号轴，增加CCL2与CXCL10表达并诱导I型干扰素相关反应，可能进一步促成皮肤炎症；该机制亦解释EGFR与MEK抑制剂所致皮疹的特征性毛囊中心性分布，因 Cutibacterium acnes 优先定植于毛皮脂腺单位，其中TLR2依赖性信号放大IL-36γ产生；组织病理学典型表现为化脓性毛囊炎伴中性粒细胞为主性毛囊周围及附件周围浸润，常伴凋亡角质形成细胞，与炎症集中于毛囊角质形成细胞损伤相一致；儿童患者中痤疮样皮疹在年长儿童与青少年较年幼儿童更常见，提示皮脂腺活性与毛囊生物学的年龄依赖性差异可能进一步调节对MEK抑制剂相关毛囊炎症的易感性；MEK抑制还破坏角质形成细胞增殖与迁移，损害表皮屏障完整性并促进促炎细胞因子与趋化因子释放，这些改变可能促成皮肤干燥症、湿疹性皮炎及对继发性皮肤感染的易感性。mTOR抑制剂（依维莫司、替西罗莫司）主要通过对mTORC1信号的抑制损害表皮稳态，导致蛋白合成减少、角质形成细胞增殖减弱及表皮再生受损；依维莫司减弱角质形成细胞中STAT3信号并增加其凋亡易感性，由于STAT3是包括Bcl-2、Mcl-1与survivin在内的多种抗凋亡蛋白的关键转录调节因子，STAT3活性降低可能进一步损害角质形成细胞存活，尽管上述下游介质对mTOR抑制剂相关皮肤毒性的贡献尚未完全明确；这些改变损害角质形成细胞分化与表皮屏障完整性，STAT3活性降低还可能有利于促炎信号并促成mTOR抑制剂治疗期间的斑丘疹、皮肤干燥症及口腔黏膜炎。

其他酪氨酸激酶抑制剂部分，ALK抑制剂（克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼）与光毒性和迟发性T细胞介导皮肤反应相关；ALK抑制剂相关光敏感的分子基础尚未确立，而苔藓样反应符合迟发性T细胞介导的角质形成细胞损伤；直接机制证据仍有限，但上述过程可能解释ALK抑制剂报告的光敏感与苔藓样反应。VEGFR靶向多激酶抑制剂（MKI）包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼与瑞戈非尼，通过血管与表皮联合机制诱导手足皮肤反应（HFSR）；VEGFR信号抑制损害内皮细胞存活、血管生成与微血管修复，导致毛细血管完整性降低、组织灌注减少及组织再生延迟；掌跖部位尤为脆弱，因反复压力与摩擦在 underlying 微血管损伤基础上叠加机械性微创伤；微血管损伤增加血管通透性并促进炎症介质释放至周围组织，导致继发性角质形成细胞损伤、表皮分化改变及屏障稳态受损；同时抑制包括PDGFR、c-KIT与TIE-2在内的其他激酶靶点可能进一步损害真皮修复、细胞外基质重塑与表皮再生，从而放大组织对机械损伤的易感性；内皮功能障碍、机械应激与角质形成细胞损伤共同产生HFSR特征性疼痛性角化过度性病变。近期机制研究识别出似特异促成索拉非尼诱导HFSR的额外分子通路，实验证据表明索拉非尼抑制可溶性肝素结合表皮生长因子（s-HBEGF）/EGFR信号轴，同时通过耗竭细胞内NAD?池降低NAD?依赖性去乙酰化酶SIRT1活性；EGFR介导再生信号丧失与SIRT1依赖性细胞应激反应受损共同增加内皮与角质形成细胞对机械损伤的脆弱性，从而放大局部炎症与组织损伤；此外烟酰胺补充可恢复细胞内NAD?代谢、重新激活SIRT1信号并减轻实验性HFSR，为该通路参与提供功能证据；上述分子发现为索拉非尼所特有，是否同样促成其他VEGFR靶向多激酶抑制剂所致HFSR尚不清楚。部分多激酶抑制剂在表皮角质形成细胞中的直接蓄积也可能独立于血管损伤促成HFSR；有机阴离子转运体6（OAT6）介导的细胞内摄取已被显示通过激活MAP3K7依赖性细胞死亡通路促进角质形成细胞毒性，表明内皮功能障碍与直接表皮毒性均参与HFSR发病机制。RET抑制剂（塞尔帕替尼、普拉替尼）与皮肤干燥症、瘙痒及湿疹性皮炎相关，但其皮肤效应尚未得到机制性表征；RET信号通过调节细胞存活、增殖与组织修复参与上皮稳态，RET抑制可能损害表皮再生与屏障维持，潜在易致皮肤干燥症与继发性炎症；上皮稳态紊乱还可能促进局部炎症信号并促成瘙痒与湿疹性皮炎；上述推测机制尚未在RET抑制剂治疗期间的人皮肤中直接证实。NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）阻断TRK信号，包括人角质形成细胞中表达的TRKA介导通路；正常皮肤中NGF–TRKA信号支持角质形成细胞增殖、迁移、存活、上皮修复及表皮分化，因此TRK抑制可能干扰表皮修复与屏障功能；实验数据表明NGF–TRKA信号调节包括丝聚蛋白与内披蛋白在内的表皮分化蛋白，可能有助于解释TRK抑制报告的皮肤干燥症与湿疹性反应；NGF信号受损还被提出可改变皮肤神经免疫相互作用并促进瘙痒，尽管接受NTRK抑制剂患者的直接证据缺乏；上述通路为TRK抑制剂报告的不常见且通常非特异性皮肤事件（包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥症及皮炎）提供可能解释，但直接机制证据稀少。BCR-ABL/PDGFR抑制剂（伊马替尼、达沙替尼）通过联合抑制c-KIT、PDGFR与ABL信号通路诱导皮肤不良反应；黑素细胞中c-KIT抑制破坏下游MAPK/ERK与PI3K/AKT信号，损害黑素细胞存活与黑素生成，从而促成色素减退与色素沉着；同时PDGFR信号抑制可能损害真皮成纤维细胞功能、细胞外基质重塑与组织修复，易致皮肤干燥症与表皮再生延迟；上皮应激还可能促进IL-33等警报素释放，而IL-31信号通过影响感觉神经元与角质形成细胞与瘙痒相关；然而IL-31与IL-33信号与BCR-ABL抑制剂相关皮肤毒性的相关性尚不确定；在所提出机制中，c-KIT依赖性黑素细胞稳态破坏与真皮修复受损支持证据最强；包括Stevens–Johnson综合征在内的罕见严重皮肤不良反应推测源于HLA I类限制性细胞毒性CD8? T细胞激活，导致由颗粒溶素、穿孔素/颗粒酶B及Fas–FasL信号介导的角质形成细胞凋亡，尽管伊马替尼特异性T细胞激活的启动机制仍未完全明了。

细胞周期与表观遗传调节剂部分，CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）已有光敏性皮炎、色素异常及白癜风样色素脱失报告，但机制数据稀少；实验研究已确立SUMO化在角质形成细胞分化与表皮稳态中起重要作用，一种假说是CDK4/6抑制干扰表皮应激反应的SUMO依赖性调节，增加对光敏感与色素改变的易感性；黑素细胞细胞周期阻滞亦被提出作为白癜风样色素脱失的可能基础；在CDK4/6抑制剂治疗期间，角质形成细胞SUMO化改变与黑素细胞功能障碍均尚未被直接证实。HDAC抑制剂（帕比司他）诱导广泛的组蛋白与非组蛋白蛋白超乙酰化，导致基因表达的全局表观遗传重编程；上述表观遗传改变影响多种细胞过程，包括细胞周期调节、凋亡、炎症信号及细胞应激反应；实验研究表明HDAC抑制广泛改变炎症信号、分化相关转录程序、凋亡及细胞应激反应，然而将这些通路特异性联系至帕比司他诱导皮肤毒性的直接机制证据仍有限；细胞周期调节因子（如p21）、促与抗凋亡蛋白（包括BAX与BCL-2家族成员）表达改变，连同氧化与内质网应激反应增强，可能进一步增加角质形成细胞对损伤的易感性；上述细胞效应可能促成帕比司他报告的红斑、剥脱性及痤疮样反应，尽管与个别皮肤表型的直接机制联系尚未确立。

抗体类免疫治疗部分，GD2靶向免疫治疗中，dinutuximab beta为人/鼠嵌合IgG1单克隆抗体，其抗肿瘤活性主要经补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）发挥；与表达GD2的神经母细胞瘤细胞结合后，经典补体级联激活产生过敏毒素C3a与C5a，而Fcγ受体结合激活自然杀伤细胞、巨噬细胞与粒细胞，促进肿瘤细胞裂解与促炎细胞因子释放。由于GD2在周围神经纤维与黑素细胞中呈生理性低水平表达，抗体结合还可能诱导正常组织中的靶向性免疫激活；补体激活与细胞因子释放（包括TNF-α、IL-1β与IL-6）增加血管通透性并促进肥大细胞激活与组胺释放，解释dinutuximab beta治疗期间所见许多瘙痒性、荨麻疹性、红斑性及输注相关反应；相反，当前证据提示上述皮肤毒性主要源于继发性免疫激活而非直接角质形成细胞损伤。dinutuximab beta与周围神经纤维上表达GD2的结合还通过补体激活与局部神经炎症促成治疗相关神经病理性疼痛；罕见色素改变可能反映对表达GD2黑素细胞的靶向性识别，尽管该关联尚未得到机制性确立。免疫检查点抑制剂（ICI）可通过破坏正常维持外周组织耐受的免疫调节机制诱导皮肤不良事件；实验证据表明程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）通过限制皮肤浸润抗原特异性CD8? T细胞的效应功能及其对抗原表达表皮细胞的接触，抑制其致病活性；在小鼠模型中，PD-1缺失或阻断导致CD8? T细胞介导的表皮损伤；支持该机制在人类中的相关性的是，在两例ICI相关苔藓样反应患者皮肤活检中鉴定出克隆扩增的效应CD8? T细胞。ICI相关皮肤不良事件的炎症通路随临床表型而异；在一项纳入200例ICI治疗患者（包括139例皮肤不良事件）的前瞻性观察研究中，苔藓样与银屑病样反应显示皮肤IFN-γ表达增加，而IL-17A表达在若干炎症表型中升高；湿疹性反应以IL-13表达增加为特征，支持存在不同免疫学特征而非统一炎症机制；在另一项对三例抗PD-1相关银屑病患者的分析中，皮肤病变含浸润性CD8? T细胞与树突状细胞，连同包括IL-23、IL-17、TNF-α与IFN-γ在内的炎症介质表达增加。抗PD-1治疗期间白癜风样色素脱失与涉及正常黑素细胞与黑色素瘤组织的免疫反应相关；对黑色素瘤患者进行T细胞受体测序鉴定出白癜风病变与转移肿瘤样本之间共享的T细胞克隆型，提示抗肿瘤免疫与黑素细胞定向自身免疫之间存在关联，然而上述发现并未确立相同T细胞克隆在所有受累患者中介导色素脱失。ICI相关大疱性类天疱疮代表一种独特自身免疫表型，涉及针对真皮–表皮交界处BP180的抗体及随后的炎症性组织损伤；尽管PD-1/PD-L1阻断与天疱疮发生相关，将检查点抑制与这一自身抗体介导反应启动或放大相联系的确切机制仍未完全明了。总体而言，上述发现表明ICI相关皮肤毒性涉及多种免疫介导通路，包括细胞毒性T细胞反应失调、表型特异性细胞因子激活及自身抗体相关炎症；上述机制证据主要源自实验模型与成人肿瘤人群，其适用于接受ICI治疗的儿童实体瘤患者尚未确立。

临床表现部分指出，靶向治疗相关皮肤不良反应呈现反映其分子机制的独特临床模式。EGFR与MEK抑制剂常引起早发性痤疮样丘疹脓疱性皮疹，局限于皮脂溢出部位，常伴皮肤干燥症、瘙痒及甲沟炎；尽管丘疹脓疱性皮疹可能显著损害生活质量，但罕有需永久停药者；值得注意的是，累积临床证据表明EGFR抑制剂相关丘疹脓疱性皮疹的出现与治疗结局改善相关，包括无进展生存期、总生存期延长及客观缓解率提高，提示皮疹可作为有效EGFR抑制的药效学标志物；MEK阻断还与毛发质地改变及毛发颜色变浅相关。BRAF抑制剂如维莫非尼常诱导光敏感、角化过度性斑块及角化棘皮瘤或皮肤鳞状细胞癌，尽管BRAF抑制剂与MEK抑制联合时上述表现显著减少。mTOR抑制剂典型产生斑丘疹或痤疮样皮疹、皮肤干燥症、口腔炎及甲周炎症。PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂与广谱免疫介导性皮肤病相关，包括麻疹样、银屑病样及苔藓样皮疹、白癜风样色素脱失、大疱性类天疱疮，以及罕见严重反应如Stevens–Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症；对非治疗相关白癜风的研究已证明CXCL10–CXCR3信号在黑素细胞反应性CD8? T细胞募集与功能中的作用，而IL-15信号促成皮肤驻留记忆T细胞维持与持续性色素脱失；尽管上述通路也可能促成免疫检查点抑制剂相关白癜风样色素脱失，其在这一治疗相关表型中的具体参与仍有待确立。ALK抑制剂可触发光敏性皮炎或苔藓样皮疹，偶尔可成功脱敏并重新引入治疗。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂常引起手足皮肤反应，特征为疼痛性掌跖角化过度与皲裂，连同皮肤干燥症与甲沟炎。RET抑制剂通常导致湿疹性皮炎、皮肤干燥症及黏膜干燥或黏膜炎。NTRK抑制剂与通常不常见且非特异性皮肤不良事件相关，包括皮疹与瘙痒，尽管其皮肤安全性特征仍未完全表征。BCR-ABL与PDGFR抑制剂最常与斑丘疹、瘙痒及色素改变相关，偶尔进展为苔藓样反应或Stevens–Johnson综合征。CDK4/6抑制剂可诱发光敏性皮疹与色素异常，伴罕见白癜风样斑片。HDAC抑制剂引起红斑性、瘙痒性或痤疮样皮疹，而GD2靶向单克隆抗体dinutuximab beta常导致输注相关红斑、荨麻疹、瘙痒及疼痛性炎症 flare。

诊断部分说明，上述毒性的评估结合特征性临床模式识别、标准化严重程度分级及患者报告结局。进行全面的皮肤与黏膜检查并按CTCAE v5.0标准分类，记录病变分布（毛囊中心性、湿疹性或角化性模式）、体表面积受累范围及以疼痛或瘙痒量表测量的症状强度；同时识别潜在诱因，包括接受BRAF或ALK抑制剂患者的紫外线暴露及接受与手足皮肤反应相关VEGFR抑制剂患者的机械摩擦。建议在靶向治疗期间进行基线皮肤评估后定期监测；在一项回顾性儿童队列中，皮肤评估于基线及此后每月进行，反映研究特异性监测方案而非既定儿童监测标准。患者报告生活质量评分如CDLQI及系列临床照片增强纵向监测，而遵循MASCC与ESMO肿瘤皮肤病学指南提高诊断一致性。皮肤活检并非诊断大多数靶向治疗相关皮疹所必需，后者通常根据其形态学、分布及与可疑药物的时间关系临床识别；跨药物类别，活检应考虑的情形包括：（i）形态学对可疑药物不典型，或鉴别诊断包括感染、无关皮肤病或基础恶性肿瘤皮肤受累；（ii）皮疹尽管接受适当的严重程度适应性治疗仍持续或进展；（iii）新发、快速生长、结节性或角化过度性病变引起皮肤肿瘤担忧；（iv）水疱、黏膜受累或显著皮肤疼痛提示免疫介导性大疱性疾病或严重皮肤不良反应；或（v）组织病理学诊断将直接影响管理，包括治疗中断、永久停药或再挑战决策。类别特异性指征如下所述。典型EGFR或MEK抑制剂相关痤疮样皮疹通常无需常规皮肤活检，一般临床诊断；然而当病变尽管适当治疗仍持续或诊断仍不确定时可考虑活检。BRAF抑制剂治疗期间，新发、快速生长、角化过度或结节性皮肤病变需及时皮肤科评估与组织病理学评价以排除角化棘皮瘤或皮肤鳞状细胞癌。严重或诊断不确定的ALK抑制剂相关皮疹中，皮肤活检可能有助于表征炎症反应模式并区分药物性皮炎与其他诊断。VEGFR抑制剂相关手足皮肤反应、mTOR抑制剂相关口腔炎及dinutuximab beta相关输注性荨麻疹与红斑的特征性表现临床诊断，除非表现不典型或治疗难治，罕需活检；相反，BCR-ABL/PDGFR抑制剂治疗期间苔藓样、持续或进展性皮疹及原因不明的新发色素改变可能需组织病理学评价，尤其当发现将影响继续、调整或更换治疗的决策时。接受免疫检查点抑制剂的患者中，水疱或黏膜受累需及时专科评估；当怀疑大疱性类天疱疮时，诊断评价应包括病变皮肤活检用于常规组织病理学及病变周围活检用于直接免疫荧光，并以BP180/BP230血清学作为补充检查。疑似Stevens–Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症需紧急评估与管理，无需等待组织病理学确认；皮肤活检可支持诊断并帮助排除替代性大疱性疾病。当怀疑继发感染时应获取细菌培养，尤其在化脓性或治疗难治性甲沟炎中。由于上述活检建议主要源自成人人群，其在儿童中的应用应根据临床表现、诊断不确定性及潜在操作负担个体化；在儿童中，可通过将活检限制于结果可能改变管理的情形、从代表性且美容敏感性较低部位选取小钻孔活检、以及在可行时与其他镇静或麻醉下操作协调采样来最小化操作负担。光敏感测试包括详细暴露史或最小红斑量测定，主要用于显示光毒性特征的ALK或BRAF抑制剂。当存在临床相关口腔黏膜炎或口腔炎时，标准化黏膜炎分级可为记录严重程度与治疗反应提供结构化方法。实用诊断方法始于识别可能致病药物类别与临床模式，随后进行CTCAE严重程度分级及评估加重因素如紫外线暴露、摩擦或继发感染；管理随后可针对推测机制定制，并在适当时以再评估指导剂量调整或再挑战。在特定情形下，如添加MEK抑制剂以减轻BRAF抑制下的矛盾性MAPK激活或对阿来替尼超敏反应进行逐渐脱敏，推荐定制干预。多学科评估包括皮肤科、肿瘤科与支持治疗团队，对于持续2级或以上毒性、快速增殖性或黏膜病变及任何提示严重免疫介导反应如Stevens–Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的表现至关重要。

治疗部分指出，管理旨在控制皮肤毒性同时避免不必要地中断抗肿瘤治疗，预防与早期干预发挥核心作用。当前国际指南推荐总结于表2。对于EGFR与MEK抑制剂，痤疮样皮疹以规律使用润肤剂、广谱防晒及局部糖皮质激素或抗生素管理，而口服四环素类用于2级或以上反应； Cutibacterium acnes 在放大IL-36γ驱动炎症中的作用可能部分解释四环素类超越其既定抗炎作用的获益。新兴证据还提示纠正锌缺乏可能改善特定患者EGFR抑制剂相关皮肤干燥症、丘疹脓疱性皮疹、甲沟炎及湿疹，尽管前瞻性证据仍有限。局部维生素K1亦已被研究用于治疗已形成的西妥昔单抗诱导皮疹，一项随机临床试验报告临床改善；然而证据仍有限，当前ESMO指南一般不推荐预防性使用维生素K1。BRAF与MEK联合抑制与BRAF抑制剂单药相比，皮肤鳞状细胞癌与角化棘皮瘤发生率 consistently 较低。维莫非尼或ALK抑制剂诱导的光敏感反应以使用高SPF UVA/UVB滤光剂的严格光防护管理，短程全身糖皮质激素保留用于严重病例。mTOR抑制剂相关皮疹与口腔炎以屏障保护性护理、局部糖皮质激素、抗组胺药及糖皮质激素漱口液管理；全身类固醇与临时剂量调整适用于3级反应。免疫检查点抑制剂相关皮肤不良事件需表型与严重程度特异性管理；轻度炎症性皮疹（1级）一般以润肤剂与局部糖皮质激素管理，无需中断治疗；对于2级炎症性皮炎，可考虑临时中断免疫治疗，连同局部治疗及在临床有指征时口服泼尼松（0.5–1 mg/kg/天）；3级炎症性皮炎一般需暂停免疫治疗、皮肤科会诊及全身泼尼松（约1 mg/kg/天），随后至少四周逐渐减量；4级反应需紧急专科评估、立即中断免疫治疗，并可能需静脉甲泼尼龙（1–2 mg/kg/天）；大疱性皮肤病及严重皮肤不良反应包括Stevens–Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症需单独管理路径并可能需永久停药；上述推荐主要源自成人指南，在儿童患者中需个体化应用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂常诱导手足皮肤反应，以含尿素或水杨酸的角质松解剂、强效局部糖皮质激素、止痛霜及机械减负处理；严重3级HFSR可能需临时中断治疗或减量，连同强化局部支持治疗。EGFR或VEGFR抑制相关甲沟炎以消毒浸泡与局部莫匹罗星管理，甲周化脓性肉芽肿样病变已有报告对局部0.5%噻吗洛尔凝胶反应。ALK抑制剂诱导的苔藓样或光敏性皮疹一般对局部或短程全身糖皮质激素反应，在特定病例中逐渐脱敏已使治疗重新引入。RET与NTRK抑制剂相关皮肤不良事件的管理主要为支持性，可包括润肤剂与局部抗炎治疗，口服抗组胺药用于症状性瘙痒。BCR-ABL与PDGFR抑制剂诱导的皮疹以局部糖皮质激素与抗组胺药治疗，短程全身类固醇用于中度病例；若苔藓样或严重超敏反应复发，推荐换用同类另一种酪氨酸激酶抑制剂。CDK4/6抑制剂需严格光防护，对色素改变给予支持性管理；白癜风样色素脱失一般仅需观察。HDAC抑制剂相关皮疹对局部抗炎药反应，严重皮疹可能需短程全身糖皮质激素。最后，接受dinutuximab beta的患者受益于抗组胺药预给药、输注期间密切监测及输注相关红斑、荨麻疹与瘙痒的支持性管理；糖皮质激素应根据治疗方案保留用于临床有指征的反应而非视为常规预给药。靶向治疗相关皮肤不良反应的实用预防与管理策略总结于表3。

预后部分指出，当早期识别与管理时，许多皮肤毒性可在不永久中断治疗的情况下得到控制。BRAF/MEK联合治疗与BRAF单药相比减少高危增殖性皮肤病变，在改善肿瘤结局的同时提高皮肤安全性。PD-1/PD-L1阻断期间观察到的免疫相关皮肤病已有报告在特定情形下（如黑色素瘤中的白癜风）与抗肿瘤活性相关，并可通过指南导向的免疫抑制管理，尽管罕见SJS/TEN带来显著风险并需停药。对于VEGFR-TKI相关HFSR及mTOR相关口腔炎/皮疹，结构化护理路径与剂量调整常与功能恢复及生活质量改善相关。

讨论部分首先论述当前指南与实践一致性，指出现有临床实践指南如多国癌症支持治疗协会（MASCC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）及美国临床肿瘤学会（ASCO）为皮肤毒性的预防与管理提供结构化推荐，上述推荐与本综述所回顾的临床证据总体一致，尤其强调预防、基于严重程度的升级及早期皮肤科参与。MASCC关于EGFR抑制剂相关皮肤毒性的指南强调预防性皮肤护理、患者教育、光防护及丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥症、瘙痒与甲沟炎的预防性或反应性治疗；较新的ESMO临床实践指南将管理推荐扩展至更广谱的抗癌治疗相关皮肤毒性；NCCN工作组报告同样支持EGFR抑制剂相关皮肤毒性的主动管理，包括患者教育、预防性皮肤护理、光防护及早期局部或全身干预，同时强调现有证据历史上多基于小型研究与专家共识；对于免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性，ASCO临床实践指南推荐基于表型与严重程度的管理，包括在适当情况下对临床显著免疫介导反应进行治疗中断与全身免疫抑制。

随后讨论成人皮肤管理指南的儿童适配，指出尽管既定皮肤毒性管理指南为靶向抗癌治疗期间的支持治疗提供有用框架，其直接应用于儿童患者需考虑年龄、青春期发育、药物特异性毒性模式及儿童干预证据有限。MEK抑制剂的儿童观察性研究已识别皮肤表现的年龄相关差异，皮肤干燥性与湿疹性反应在年幼儿童中更常见，而炎症性痤疮样皮疹在年长或青春期后患者中更突出；上述发现提示预防性咨询、临床监测与治疗选择应个体化而非统一外推自成人方案。治疗部分所述支持措施包括规律使用润肤剂、温和皮肤清洁、光防护及炎症性或甲周病变的早期管理，适用于儿童护理但应根据儿童年龄、皮肤状况及坚持治疗的能力进行调整；儿童观察性研究支持基线皮肤评估、照护者教育及持续监测，然而皮肤随访的频率与结构在各临床环境中不一，且尚未为接受靶向抗癌治疗的儿童确立普遍验证的监测间隔；因此监测应根据治疗药物、发育阶段、既往皮肤不良事件及新出现的临床发现个体化。药理学管理同样需儿童特异性评估；局部糖皮质激素应根据受累解剖部位、炎症严重程度及适当效价与疗程选择，而全身抗生素应根据临床指征、年龄相关安全性考虑及疑似继发感染考虑，而非对每一痤疮样皮疹常规处方；儿童队列已记录局部糖皮质激素、局部抗菌药、口服抗生素及在特定难治病例中口服维A酸类的使用，然而上述观察性发现并未确立比较治疗疗效；最近源自ReNeu试验的专家指导提出针对青春期前与青春期后接受mirdametinib患者的不同支持治疗策略，包括对全身四环素类的年龄敏感性考虑及部位特异性局部治疗，上述推荐为MEK抑制剂相关反应提供实用框架但尚未在所有儿童靶向治疗中验证。治疗部分所列若干推荐在儿童中需特定调整；成人指南推荐用于≥2级EGFR与MEK抑制剂相关痤疮样皮疹的口服四环素类，选择时应注意年龄相关安全性，包括对8岁以下儿童牙齿变色的传统警示；ReNeu衍生指导据此区分青春期前与青春期后患者，年幼儿童更多依赖局部治疗；免疫检查点抑制剂相关反应的糖皮质激素剂量在成人指导中以每公斤体重表示，在儿童中可按体重调整，但当需要延长疗程时应考虑累积暴露、对生长的影响及感染风险；BRAF、ALK与CDK4/6抑制剂治疗期间的光防护应主要依赖防护衣物、遮荫及年龄适用防晒霜，手足皮肤反应的角质松解与减负措施应根据儿童鞋具与日常活动调整；成人所述辅助方法如锌补充或局部维生素K1尚未在儿童中评价，不应在临床研究之外常规使用；相反，依维莫司相关口腔炎及dinutuximab beta相关输注反应的推荐大量借鉴儿童经验，可更直接应用，而ALK、NTRK、RET、CDK4/6与HDAC抑制剂的推荐仍主要外推自成人队列与病例报告。最后，关于治疗中断、减量或再挑战的决策应与治疗儿童肿瘤科医生协调，考虑皮肤毒性的严重程度与持续性、基础恶性肿瘤及中断抗肿瘤治疗的潜在后果；儿童肿瘤科与皮肤科的密切协作对于严重、不典型、复发性或治疗难治性皮疹尤为重要。总体而言，现有证据支持对成人管理原则进行个体化、发育适宜的调整，同时强调需要前瞻性儿童研究及验证的药物特异性皮肤护理路径。关于新兴儿童靶向治疗包括FGFR、SHP2、KRAS G12C及表观遗传抑制剂相关皮肤毒性的证据仍有限，代表未来研究的重要领域。

证据质量与局限性部分指出，证据基础在研究设计、患者人群及皮肤结局报告方面异质；仅少数研究采用前瞻性设计或标准化皮肤分级；多数儿童数据源自混合年龄临床试验、机制性转化研究或外推自成人经验的病例系列；专门聚焦皮肤结局的对照儿童试验稀缺，限制证据的普适性；报告偏倚明显，皮肤不良事件常被低报或归入宽泛毒性类别；使用不同分级系统（CTCAE v4与v5、WHO或机构特异性量表）进一步使荟萃分析综合复杂化；尽管如此，独立实验与临床研究间相似的机制模式支持若干观察关联的生物学合理性；由于本综述设计为对临床与机制相关文献的聚焦叙述性综合而非正式系统评价或荟萃分析，未进行结局的定量合并。

争议与研究空白部分指出，皮肤微生物组尤其 C. acnes 与 Staphylococcus epidermidis 对痤疮样皮疹的贡献仍是重要研究问题，包括微生物组导向干预是否具有治疗价值；遗传易感因素如MAPK通路调节因子或细胞因子基因多态性可能使特定患者易感严重反应，尽管上述关联仍有待界定；需要纵向研究确定色素改变或甲营养不良等慢性毒性在儿童中是否具有长期发育影响；由于许多机制证据源自成人或实验皮肤模型，其适用于发育中儿童皮肤需直接研究。免疫相关皮肤毒性的最佳管理仍是活跃争议领域；虽然早期使用糖皮质激素可防止升级，但延长免疫抑制理论上可能减弱抗肿瘤免疫；因此疗效与耐受性之间的平衡需要精确的时机与剂量调整并辅以生物标志物导向监测；同样，对于VEGFR相关手足反应，关于预防性使用局部角质松解剂或全身抗炎药缺乏共识，且无对照儿童试验。另一个新兴关注领域涉及H1抗组胺药的潜在免疫调节效应；尽管上述药物广泛用于靶向治疗相关瘙痒与荨麻疹的症状管理，近期观察性研究与荟萃分析提示伴随H1抗组胺药使用与接受免疫检查点抑制剂患者结局改善之间可能存在关联；其基础机制仍未完全明了，可能涉及组胺依赖性免疫通路的调节；然而当前证据不足以支持在临床试验之外常规使用H1抗组胺药作为抗癌药，需前瞻性研究阐明其治疗相关性。

未来方向部分指出，前瞻性儿童研究应纳入标准化皮肤终点、一致的毒性分级及患者报告结局；机制性生物标志物研究如受累皮肤的转录组或蛋白质组分析可阐明通路特异性免疫特征并在治疗开始前预测毒性风险；国际指南还应更明确地涉及年龄特异性预防与管理；因此前瞻性工作应从研究设计至长期随访纳入肿瘤科、皮肤科、护理及心理社会照护。关于新兴儿童靶向治疗包括FGFR、SHP2、KRAS G12C及表观遗传抑制剂相关皮肤毒性的证据仍有限，代表未来研究的重要领域。

临床相关性部分指出，现有证据将若干反复出现的皮肤毒性模式与正常表皮及免疫功能同样所需的通路紊乱相联系；跨药物类别，毒性最常反映MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR及JAK/STAT信号的靶向性或矛盾性紊乱，或检查点阻断期间的免疫失调，尽管基础机制与临床表现因药物而异；理解上述共享与药物特异性机制为解读皮肤反应提供生物学框架，然而机制相似性并不必然意味着管理策略在药物类别间可互换；尽管上述反应通常不危及生命，但可显著影响治疗依从性、心理社会福祉及整体生活质量，现有临床证据提示早期、机制知情的管理可降低毒性严重程度并可能减少治疗中断需求。临床实践中，皮肤不良事件的评估应考虑反应形态学与严重程度、可疑致病药物及患者整体临床状况；上述因素可能有助于区分适合支持治疗的反应与需专科评估或考虑抗肿瘤治疗调整的反应；儿童观察性研究已报告MEK抑制剂治疗期间皮肤表现的年龄相关差异，支持在评估受累儿童时考虑发育阶段的重要性。因此机制见解的临床应用应以现有药物特异性证据及个体化患者评估为指导；需进一步前瞻性儿童研究评价预防与治疗策略并为接受靶向抗癌治疗儿童制定标准化皮肤管理路径提供依据。

结论部分指出，儿童肿瘤靶向治疗相关皮肤毒性反映参与表皮与免疫稳态的信号通路紊乱；理解上述机制可支持机制知情预防与早期干预策略的开发，可能减少治疗相关发病率及治疗中断需求；然而需前瞻性儿童研究确立上述方法的有效性及其对生活质量的影响；因此皮肤评估与患者教育应构成接受靶向抗癌治疗儿童支持治疗的组成部分。