《Current Urology Reports》：Past, Present, and Future Implantable Neuromodulation Treatments for Management of Urinary Urge Incontinence (UUI): Implications for Clinical Effectiveness and Safety
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本综述旨在回顾自骶神经调控（SNM）设备首次问世以来，神经调控疗法在治疗急迫性尿失禁（UUI）方面所取得的进展。目前有多种市售神经调控疗法可供选择，包括以骶神经或胫神经为靶点的设备。本文旨在提供关键证据，帮助临床医生决定为患者选择何种设备。近期研究结果表明，现
本综述旨在回顾自骶神经调控（SNM）设备首次问世以来，神经调控疗法在治疗急迫性尿失禁（UUI）方面所取得的进展。目前有多种市售神经调控疗法可供选择，包括以骶神经或胫神经为靶点的设备。本文旨在提供关键证据，帮助临床医生决定为患者选择何种设备。近期研究结果表明，现代SNM系统在疗效上持续优于前代SNM和当代植入式胫神经调控（iTNM）。现代SNM的有效性显著高于包含早期设备研究的汇总平均值——那些早期研究采用过时的研究设计、工具和植入技术。当前iTNM的疗效与前代SNM相当，但仍明显低于现代SNM。总结：当代数据支持一个明确的层级——现代SNM提供最高的有效性和最有利的安全性特征。研究人员认为，该领域正朝着微创、高度靶向、患者导向的SNM系统发展——这一演变与临床结局和患者偏好均相一致。
主体内容总结
引言
作为资深泌尿外科医生，我们见证了用于急迫性尿失禁（UUI）的神经调控疗法的完整演变历程——从骶神经调控（SNM）商业化前鲜为人知、几乎不用于常规泌尿或肠道疾病治疗的早期阶段，到目前已成为国际公认的标准治疗，并有多个商业产品提供改良的骶神经和胫神经系统。本文旨在回顾目前市售的可植入神经调控治疗UUI的方法，包括最新的安全性和有效性数据，并就不断变化的技术和设备提供评论。神经调控对既往被忽视、被心理化或被矛盾药物治疗（有时同时使用胆碱能激动剂和拮抗剂）甚至极端情况下接受膀胱扩大术和间歇导尿的疾病具有强大的影响。SNM也被应用于肠道症状，最初因泌尿症状而植入的患者常同时改善肠道症状。早期倡导开放手术、盲法置入电极、使用大而笨重且几乎无患者可编程性的电池。后来，由透视引导的 timed lead（带倒刺电极）和弯形导丝实现的更微创技术被验证并纳入欧洲和国际尿控学会（ICS）指南。最近，植入式胫神经调控（iTNM）被引入，其技术和设备持续发展。SNM和iTNM均调节涉及膀胱控制的神经通路，但在刺激靶点、手术技术、风险和症状改善方面存在根本差异。临床文献中，SNM对更多疾病持续显示出比胫神经调控更高的有效性。近期研究表明，较短时程的治疗可能与既往持续刺激的标准等效，这使得设备大幅小型化并减少与大设备及电池相关的并发症。SNM向微创高效系统的稳步改进与iTNM作为更简单、低负担替代方案的出现，构成了本综述的核心问题：应为当前患者提供哪种神经调控设备？本文总结了SNM和iTNM的演变、FDA批准设备的现状以及两者的安全性和有效性的方向性分析。尽管目前尚无设备间的头对头研究，但基于研究设计、分析方法和报告安全性特征可进行方向性比较。
骶神经调控（SNM）的演变和当前格局
SNM的演变可分为两个时期——前代SNM与现代SNM。这一进展反映了手术技术、电极和导丝设计、优化电极置入技术以及植入设备形态方面的重大进步。
前代SNM
前代SNM指原始系统，其特征为开放手术、非透视下盲法置入非 timed 电极、缺乏优化电极置入技术、体积较大且寿命较短的植入式脉冲发生器（IPG；>10 cc；约4–8年寿命）。首个FDA批准的SNM系统InterStim? I需要无透视引导的开放切开手术，使用非 timed 电极和22 cc的大型IPG。2006年批准的InterStim II以14 cc的更小IPG和标准化 timed 电极置入推动了领域进步，但体积减小显著缩短了其寿命。mid-2000s timed 电极出现后，透视引导取代盲法，改善了SNM的结局和 morbidity。InSite研究在5年时报告272例植入患者，基于意向性治疗分析的治疗成功率为67%（95% CI 60–74），基于符合方案分析为82%（95% CI 76–88），UUI受试者漏尿次数平均减少2.0±2.2次/天，尿频-尿急（UF）受试者排尿次数平均减少5.4±4.3次/天。设备相关不良事件主要为刺激感觉不良变化（22%）、植入部位疼痛（15%）和治疗无效（13%）。相比之下，此前最大的试验MDT-103报告了稍低成功率和更高并发症率，在5年时UUI、UF和尿潴留（UR）患者的成功率分别为58%、56%和71%，152例患者中有102例发生279起设备或治疗相关不良事件。该时代研究的一个注意事项是：研究通常采用外周神经评估（PNE）或分期方法，仅将通过刺激试验者纳入永久植入研究，这种实践对有效性结局造成偏倚。优化电极置入技术涉及透视下精确S3定位和使用弯形导丝引导轨迹，以确保低阈值和四个触点一致的运动反应（肛门括约肌收缩和拇趾屈曲）。早期 timed 电极套件仅含直导丝，优化技术的广泛采用延迟了十多年；弯形导丝约在2015年纳入商业套件。2015–2017年间，商业赞助的教育项目和专家研讨会开始推广优化电极置入技术，并正式纳入ICS最佳实践声明。之前患者选择也欠精细，常纳入既往所有治疗失败且合并症多的严重病理患者。这些因素导致MDT-103、InSite和ROSETTA等研究中约55–79%的应答率变异性较大。
现代SNM
现代SNM体现了更小设备、透视引导经皮植入、改进的 timed 电极技术、标准化优化电极置入技术、弯形导丝和MRI兼容设备的时代。该时代还引入了Axonics?设备，其特点为可充电<10 cc的MRI兼容IPG。我们还看到设备寿命延长以及当代手术方法（包括经皮入路和优化电极置入）的医生培训。现代SNM的最新进展是Neuspera?系统（2025年FDA批准），一种超小型、完全经皮的SNM平台，将集成电极和IPG直接植入S3孔，无需隧道、钝性分离或皮下囊袋，是迄今SNM最微创的版本。在其关键性研究SANS-UUI中，所有入组受试者均无试验期直接植入，12个月终点时88%的植入受试者为应答者。81%的治疗应答者被归类为“超级应答者”（UUI症状减少至少75%），43%的应答患者完全“干燥”（UUI症状减少100%）。大多数受试者每天仅接受2小时刺激即可获得这些结果。Neuspera的早期数据也显示出良好的安全性特征，与带植入电池的SNM系统相比，感染率、伤口相关并发症和植入部位不适均较低。现代SNM系统（包括Axonics R20和F15、InterStim Micro、InterStim X和Neuspera）在RELAX OAB、ARTISAN SNM和SANS-UUI等当代试验中显示出82–90%的应答率，显著提高。最常见的设备相关不良事件是刺激相关疼痛/不适，约为3–5%。最现代的设备还降低了与电池耗竭和囊袋相关并发症相关的翻修率，其中Neuspera设备完全消除了植入电池引起的并发症。
植入式胫神经调控（iTNM）的演变和当前格局
植入式胫神经调控由基于诊室的经皮胫神经刺激（PTNM）发展而来，目标是将临时性外部神经调控设备转化为完全植入的慢性治疗。三种iTNM设备已获FDA批准。BlueWind Revi系统使用植入于筋膜下的胫骨电极并联接外部可穿戴IPG，减少植入硬件同时实现患者控制治疗。Valencia Technologies（现为Boston Scientific）的eCoin?设备是完全植入的硬币大小IPG，集成电极置于筋膜上；设备不可充电，电池耗尽后需更换（标称设置下估计3–5年）。Medtronic Altaviva?系统是类似的完全植入、可充电、筋膜上iTNM设备。iTNM设备的应答率范围为58%–78%。胫骨刺激电极的位置（筋膜下或筋膜上）可能解释各胫骨设备间有效性的较大差异。Revi设备（筋膜下）与神经直接接触，可能提供更可靠的神经刺激，这可能是其应答率高于其他筋膜上设备的原因。最常见的设备相关不良事件是疼痛或刺激相关不适，约4–6%的受试者。手术相关不良事件（主要为伤口感染和其他伤口愈合并发症）在Altaviva为7.9%、Revi为10.6%；eCoin报告设备或手术相关事件合计为20%，其中7%发生感染。大多数设备及手术相关不良事件发生在前六个月，但较晚时间点仍继续出现额外事件。
SNM与iTNM安全性和有效性比较
综合数据可见明显的代际进展。现代SNM系统持续优于前代SNM和当代iTNM，通过优化的电极置入、现代经皮手术和稳定的刺激传递实现最高应答率。这些改进也带来了更有利的安全性特征，感染、伤口相关并发症和植入部位不适率更低。Neuspera设备尤其提供了引人注目的治疗选择，因为它具有与其他现代SNM系统相同的金标准有效性，但无电池相关并发症。相比之下，iTNM提供了可能扩大可及性的低负担手术替代方案，但其有效性明显较低，不良事件率略高于现代SNM。iTNM对合并肠道症状的患者也无额外益处。总之，这些数据将现代SNM定位为治疗膀胱过度活动症（OAB）最有效、最稳健和最安全的神经调控选择。理解这一演变并相应构建证据很重要；将所有SNM数据（前代和现代）汇总而不考虑设备、技术和患者选择代际可能会显著模糊定义现代SNM的巨大进展。例如，Amundsen等人发表的荟萃分析显示了这一局限性。将前代和现代SNM研究合并导致早期SNM研究与新SNM结局混杂，产生较宽的应答率范围。当根据现代或前代SNM技术和设备进行分层时，两种SNM及iTNM之间的差异变得清晰。对同一文献的再分析（补充最新Neuspera和Altaviva数据）并分为前代SNM、现代SNM和iTNM，揭示了一致模式：现代SNM的有效性显著高于汇总SNM平均值，且明确超过前代SNM；iTNM的结局与前代SNM相当，但仍明显低于现代SNM。虽然正式的统计检验和直接比较研究将进一步强化这些区别，但方向性趋势明确且与更广泛的临床文献一致。识别这些代际差异对于准确解读证据和指导当代临床决策至关重要。
MRI考虑
除安全性和有效性外，设备的MRI兼容性差异也是OAB患者的一个考虑因素。早期设备的标签限制很大，而当今使用的设备均具有一定程度的MRI条件性标签。电池供电的SNM系统允许1.5/3.0T全身MRI，单次扫描限时30–60分钟，并对比吸收率（SAR）有解剖限制。Neuspera SNM系统允许全身扫描，正常模式下单次限时60分钟且无SAR限制。对于iTNM设备，BlueWind允许全身扫描，30–60分钟限时，无需特殊模式或SAR限制；eCoin不允许扫描小腿，限时30–60分钟，且不能置于MRI孔内；Altaviva允许髋部以下60分钟限时，髋部以上无限制，并允许正常模式完全扫描。较新的设备往往不需要在扫描前置于特殊MRI安全模式，这一步骤常给患者和影像中心造成困惑。由于许多患者将来可能需要MRI，建议选择标签范围广的设备，以确保患者在需要MRI时不会面临设备取出或影像延迟。
讨论
自奥昔布宁成为OAB最具吸引力的治疗选择以来，已取得巨大进步。使用当代设备并采用当前最佳植入实践的现代SNM，为寻求微创治疗的UUI患者提供了最大的成功潜力。简单说，SNM是我们最好的工具。当代试验中使用的现代SNM设备显示，约90%患者的UUI发作次数至少减少50%，且应答的稳健性无与伦比，很大比例受试者报告在三天日记中三天完全“干燥”。一些患者可能因担心侵入性和需要植入物而不愿选择SNM，但Neuspera等微创无电池设备的出现可最大限度减少这些担忧，因为其消除了电池相关并发症和再次手术的可能。这些设备的患者通常感觉不到植入物，其亲密伴侣也不会察觉。相比之下，一些iTNM疗法提供对医生来说可能更易植入的设备，但代价是在相同患者群体中有效性显著低于现代SNM，且对伴随肠道症状几乎或没有额外改善潜力，并可能产生更多并发症。对于SNM，在局麻下进行的完全可逆PNE试验为患者和医生提供了有用工具，患者可在承诺植入前评估潜在获益。当前数据表明，骶神经系统常规编程为持续或近乎持续刺激的必要性很小。SANS-UUI研究结果显示，几乎全部受试者每天仅2小时主动刺激即可获得与ARTISAN-SNM试验等效的结果，慢性持续刺激对典型UUI患者似乎并非必需。胫神经疗法也已证明间歇刺激的有效性。目前尚不确定更短的每日或更低频率刺激是否对SNM患者同样足够，但我们认为很有可能。而常规持续刺激可能因中枢适应产生负面后果，导致疗效随时间下降，需要重新编程和最终电极翻修或联合治疗。至少，我们现在应考虑将新患者或已有患者起始或重新编程为每天2小时刺激。使用Neuspera或Revi设备需要患者有意识的主动行为才能接受治疗并获得益处。个体需要决定何时、何地以及使用无线发射器多长时间，这对大多数受试者而言可轻松融入日常。对于Neuspera设备，一旦施加刺激，患者就会获得熟悉而舒适的感觉反馈，如同定位良好的PNE试验。这种感觉对他们具有积极含义，表明“正在起作用”并正在帮助自己。这种必要的执行决策参与和即时感觉反馈在传统SNM及eCoin和Altaviva iTNM设备中均缺失——后者以“设置后遗忘”为目标并常规采用亚感觉设置。以患者为中心的反馈方法可能因改变的神经可塑性而带来更持久的获益，因为它更接近排尿反射最初被训练的方式。这可能解释SANS-UUI试验中更高比例的超级应答者和完全干燥者，以及Revi相比其他iTNM疗法相对更好的结局，尽管Revi的更优结局常被归因于其设备更靠近胫神经。虽然“设置后遗忘”是常见说法，但并非总能可靠实现，也无法提前预测哪些患者会成功。如果疗效不足或下降的患者知道修改程序或咨询设备代表或临床医生，可能会改善一段时间，否则可能默默忍受控制不佳的困扰。“遗忘”不应意味着遗忘患者。该领域需要关注行为和神经调控的联合潜力，以及感觉在恢复患者症状控制和正常化排尿反射中的作用。我们已将生物反馈和盆底训练作为这些患者的主要治疗。向患者呈现微创治疗方案时，现代SNM与iTNM的相对有效性至关重要。SNM中使用PNE是一大优势，因为它避免给非应答者植入，并限制其暴露于不良事件。没有PNE试验（如iTNM），约40%的iTNM植入患者不会获得至少50%的漏尿改善。这一错误在经济上和患者希望破灭方面的代价可能随时间倍增。即使达到这一最低成功标准，漏尿消除程度也可能远低于现代SNM。应答的稳健性也明显更差。一种主要由iTNM制造商及其支持者提出的说法认为，SNM与iTNM之间的有效性差异对患者不那么重要，生活质量改善比实现传统≥50%应答阈值更重要。我们的经验不支持这一观点——我们观察到SNM患者若症状持续，常会寻求额外治疗（回到药物或加用化学去神经注射）。我们应努力减少这种担忧而非加重。此外，外科医生往往低估手术的影响，尤其是被归类为微创的手术；对接受手术的患者而言，手术是更大的事情。一个对iTNM寄予厚望却未获得充分缓解的患者，有多大可能愿意转向SNM？尤其当其医生错误断言两者等效、模糊了相对有效性，且自身可能不擅长SNM时。患者可能需要找到其他人才能获得SNM试验并最终达到满意的症状缓解。多数患者可能在中途流失。我们认为，最好一开始就用最可能成功的疗法帮助患者。最后，虽然现代SNM的并发症风险众所周知并可能因使用新设备而降低，但大多数植入医生了解如何处理这些并发症。我们知道会发生什么，且这些并发症在术后随时间减少。采用Neuspera SNM设备应显著减少手术相关并发症并消除电池相关担忧。相比之下，iTNM相关并发症也必须考虑，且可能随时间或因老化（血管变化、淋巴水肿、创伤和下肢活动问题）而增加。当前趋势也显示，iTNM的伤口相关并发症、植入部位感染和设备相关疼痛发生率高于现代SNM。泌尿科医生和妇科医生对这些并发症不太熟悉，可能缺乏处理技能，且有严重后果的潜在风险。只有时间能证明。
结论
综合来看，当代数据支持明确的层级——现代SNM提供最高的有效性和最有利的安全性特征。现代SNM的最新迭代Neuspera SNM系统提供了金标准有效性，同时消除了植入电池相关并发症。相比之下，iTNM可能提供较低的初始手术负担，但适度的有效性和略高的不良事件率并不能证明其常规或广泛采用是合理的——尤其是当存在侵入性更小且具有更强验证有效性和稳健性的替代方案时。前代SNM不应再作为评估当前技术的基准。我们现在知道得更清楚，优化电极置入技术易于传授和采用，经验丰富和新手植入者都能提高设备置入的熟练度和便捷性。这些差异在临床上具有重要意义，设备选择应反映现代证据而非旧有假设。我们相信，该领域正朝着微创、高度靶向、患者导向的SNM系统发展——这一演变与临床结局和患者偏好均相一致。
