《Drugs》：Advances in Attribution and Management of NPSLE Manifestations of Lupus: Current Paradigms and Emerging Evidence
编辑推荐：
系统性红斑狼疮（SLE）的神经精神受累仍然是一项重大的临床挑战，其表现涵盖中枢及外周神经系统的广泛谱系。准确的诊断与归因需要结构化方法，理想情况下应得到多学科团队评估及经过验证的归因模型的支持。近期证据强化了现有算法在改善将神经精神事件归因于SLE方面的效用，
系统性红斑狼疮（SLE）的神经精神受累仍然是一项重大的临床挑战，其表现涵盖中枢及外周神经系统的广泛谱系。准确的诊断与归因需要结构化方法，理想情况下应得到多学科团队评估及经过验证的归因模型的支持。近期证据强化了现有算法在改善将神经精神事件归因于SLE方面的效用，实验室检测与神经影像学的进步增强了建立疾病与其临床表现之间因果关系的能力。与此同时，对疾病发病机制的新兴见解有助于阐明靶向治疗策略的作用，这些策略与归因过程紧密相连。对于严重的炎症性神经精神SLE，大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺仍是基石疗法；而利妥昔单抗在难治性疾病中显示出最为一致的有效信号，尽管主要来自非对照研究。治疗开发正沿着B细胞谱系逐步扩展，从增强型CD20靶向治疗（如奥妥珠单抗）到通过嵌合抗原受体T细胞策略实现深度B细胞耗竭，并进一步向上游及平行通路调控发展，包括泰它西普的双重BAFF/APRIL阻断和阿尼鲁单抗的I型干扰素受体抑制，两者目前均基于病例证据支持。本叙述性综述总结了神经精神系统性红斑狼疮在诊断、归因、发病机制及治疗方面的最新进展，旨在为临床医生提供一个更新的框架，以更好地识别和管理这一复杂且常被低估的表现，最终改善患者预后。
2 神经精神系统性红斑狼疮的关键问题与临床挑战
2.1 流行病学的不确定性与异质性
NPSLE的真实负担难以界定，原因是高质量的流行病学研究有限且研究方法存在显著异质性。一项包含5057名SLE患者的荟萃分析显示，无论是否归因于SLE，依据1999年美国风湿病学会（ACR）病例定义报告的NP综合征患病率在回顾性研究中为17.6%，在前瞻性队列中则高达44.5%。在纳入的十项更高质量的前瞻性研究中，汇总患病率为56.3%，其中中枢神经系统（CNS）受累占93.1%，外周神经系统受累占6.9%。总体而言，多达50%的SLE患者在病程中至少经历一次NP事件，最常见于确诊后的前3至5年内，但最终仅有约三分之一的此类事件被归因于SLE。常见的表现（>10-20%）包括头痛、轻度认知功能障碍和情绪障碍；频繁出现的表现（5-10%）包括癫痫发作和脑血管事件；而精神病、周围神经病变和急性意识模糊状态较为少见。值得注意的是，某个NP表现真正可归因于SLE的可能性往往与其发生频率呈负相关。
2.2 1999年ACR命名法与病例定义
1999年，由ACR召集的多学科小组发表了一篇里程碑式论文，旨在标准化SLE中观察到的NP综合征的命名法和病例定义。该框架定义了19种可归因于SLE的NP综合征，包括12种涉及CNS和7种影响外周神经系统（PNS）。每种综合征都附有结构化的病例定义，涵盖临床描述、诊断标准和确认方法。ACR分类还引入了“排除”和“关联”的概念，强调了确定NP表现是直接与狼疮相关还是继发于其他病因的复杂性。
2.3 ACR命名法的局限性
首先，鉴于SLE描述的NP综合征无一具有疾病特异性，且其中一些在普通人群中非常普遍并可能由多种原因引起，其在常规临床实践中的适用性常常受限。其次，1999年的分类未包含某些越来越多报道与SLE相关的NP疾病，例如小纤维神经病、可逆性后部脑病综合征（PRES）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。此外，该分类框架缺乏对致病机制的整合。目前的证据支持NPSLE中至少有两种主要的致病模式：（i）主要是炎症/神经炎症途径，以及（ii）血管性、微血管病性和缺血-血栓形成途径。这种区分具有直接的治疗意义。
3 诊断与归因：概念与临床的区别
3.1 诊断：识别NP综合征
在临床实践中，对NPSLE的认识仍被低估。最近一项大型国际混合方法研究发现，超过一半的患者报告在常规问诊中很少或从未透露过NP症状。认识不足的主要驱动因素包括有限的意识和评估策略、症状的“隐形”性质、漏报以及归因困难。筛查问卷可能有助于早期识别细微症状，并确定需要进行更全面多学科评估的患者。
3.2 归因：确定其是否与SLE有因果关系
许多发生在SLE患者中的NP表现是非特异性的，不能自动归因于该疾病。Ainiala等人的工作通过排除一些常见的非特异性NP表现，显著提高了特异性（约93%），但牺牲了敏感性（约46%）。在此基础上，系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）小组将NP事件与SLE诊断之间的时间关系纳入了结构化归因模型。意大利归因算法的开发随后通过一个加权综合评分（范围0-10）将归因过程正式化，该模型整合了四个核心领域（与SLE发病的时间关系、NP表现类型、混杂因素和支持因素）。跨独立队列的验证显示出稳健的判别性能，截止值≥7提供了敏感性和特异性的最佳平衡。莱顿小组提出的多学科团队评估和及时重新评估为归因提供了一个强有力的框架，表明归因是一个动态过程。
3.3 归因进展10年后：实验室生物标志物
大量基础、转化和临床研究探索了NPSLE的候选生物标志物。然而，鉴于NPSLE显著的临床和致病异质性，单一生物标志物不太可能在全部NP表现谱中提供足够的判别力。在血清学生物标志物中，抗磷脂抗体（aPL）仍然是确立最充分的，与局灶性NP表现持续相关。同样，抗核糖体P抗体（aRiBP）尽管敏感性中等，但在特定临床背景下仍有价值。越来越多的关注集中在NPSLE中神经元和胶质细胞损伤的生物标志物上。神经丝轻链（NfL）已成为最有前景的候选标志物之一，脑脊液（CSF）中的NfL浓度似乎比血浆NfL更能特异性衡量神经轴突损伤。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞损伤的标志物，在活动性重型NPSLE患者的CSF和血清中均显示出一致的升高。关于其他CSF生物标志物的数据主要来自因严重、不典型或诊断不明而接受腰椎穿刺的选定NPSLE队列。寡克隆带和鞘内免疫球蛋白合成证据在NPSLE患者中经常被检测到。在CSF炎症介质中，白细胞介素（IL）-6因其广泛可用性成为短期内最有可能转化为临床应用的候选标志物之一。
3.4 神经影像学在NP事件归因中的作用
脑磁共振成像（MRI）是评估疑似NP受累的SLE患者首选的神经影像学方法。然而，临床NPSLE与结构性MRI异常之间的相关性通常较低，并且存在临床-放射学悖论。此外，定量MRI技术并未被一致地纳入临床护理路径。最后，经过验证的归因模型并未在其算法中详尽地纳入神经影像学异常。为了克服这一空白，一项回顾性多中心队列研究纳入了154名首次发生NP事件的SLE患者，以评估MRI病灶相对于归因的诊断意义。利用容积分析的研究发现，归因于SLE的NP事件患者与无NP事件或NP事件未归因于SLE的患者组相比，具有更高的病灶体积。定量MRI研究，如动态对比增强（DCE）-MRI扫描技术可直接评估血脑屏障（BBB）通透性，弥散张量成像（DTI）研究WM组织微观结构和完整性，功能（f）MRI允许评估特定任务或静息态下的神经元活动。然而，如同常规MRI和容积研究一样，正式应用经过验证的归因算法的情况相对较少。这些异质性研究强调了在归因的NP事件案例中，病灶类型、负荷、体积和形态以及特定脑区脑灌注的差异。然而，在考虑完善归因算法之前，还需要更可靠的数据和外部验证研究。
