《International Journal of Hematology》：Clinical characteristics and outcomes of extramedullary acute myeloid leukemia: a 20-year referral center experience
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急性髓系白血病（AML）中的髓外病变（EMD）为异质性实体，系统性EMD与中枢神经系统（CNS）白血病之间的差异仍认识不足。研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2006年至2025年间在University of Iowa Health Care接受治疗的
急性髓系白血病（AML）中的髓外病变（EMD）为异质性实体，系统性EMD与中枢神经系统（CNS）白血病之间的差异仍认识不足。研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2006年至2025年间在University of Iowa Health Care接受治疗的52例成人EMD患者（31例系统性EMD、21例CNS白血病），分析其临床特征、突变谱、治疗反应及生存结局。系统性EMD与CNS白血病队列间NPM1、FLT3及RAS通路基因突变频率相似。诱导治疗后完全缓解（CR）率在系统性EMD患者（66.7%）与CNS白血病患者（61.9%）间相当。在22例达骨髓CR的系统性EMD患者中，10例（45.5%）为微小残留病（MRD）阳性、12例（54.5%）为MRD阴性；在13例达CR的CNS白血病患者中，5例（38.5%）为MRD阳性、8例（61.5%）为MRD阴性。在CNS白血病中，欧洲白血病网（ELN）2022不良风险疾病与CNS清除所需更多鞘内化疗次数相关（β = 1.83，p = 0.03）。系统性EMD的中位总体生存为28.3个月（95%置信区间[CI]，12.1-未达到），CNS白血病为17.2个月（95% CI，9.3–27.9）。
研究背景方面，急性髓系白血病（AML）的髓外病变（EMD）可表现为中枢神经系统（CNS）受累，即经CNS定向影像学或脑脊液（CSF）细胞学/流式细胞术检出髓系原始细胞而诊断的CNS白血病。EMD与CNS白血病为临床表现与结局各异的独立实体，新近证据提示EMD富集NPM1、FLT3、IDH2及RAS通路等潜在可靶向突变。EMD治疗通常采用强化AML导向化疗，孤立性病变可考虑巩固性放疗，合并骨髓（BM）受累者采用全身治疗，但目前尚无最优管理方案的共识指南；CNS白血病通常采用鞘内（IT）化疗，如甲氨蝶呤和/或大剂量阿糖胞苷。既有研究显示EMD结局异质，CNS受累者结局普遍更差，但其临床与分子特征仍认识不完整，系统性EMD与CNS白血病间差异未被充分刻画，诱导治疗后治疗反应亦不明确。为此研究人员开展回顾性分析，描述系统性EMD与CNS白血病患者的临床特征、突变谱与治疗结局。
研究方法方面，主要关键技术方法包括：单中心回顾性队列（2006—2025年University of Iowa Health Care就诊的新诊断EMD成人患者，年龄≥18岁，样本队列来源为该中心）；采用该机构下一代测序（NGS）panel检测36个AML相关基因；诱导治疗后以骨髓多参数流式细胞术（MFC）或NPM1突变者NPM1聚合酶链反应（PCR）评估微小残留病（MRD）；骨髓治疗反应按欧洲白血病网（ELN）2022标准判定，EMD反应按Lugano分类或Deauville评分及后续CSF细胞学与流式细胞术评估；采用线性回归模型估计鞘内化疗次数的影响因素，Kaplan–Meier法估计生存，Cox回归模型估计总体生存（OS）的影响因素，IT化疗与allo-HSCT作为时间依赖协变量，使用SAS v9.4分析。
研究结果方面。患者特征：共纳入52例，系统性EMD 31例（同步性15例、异时性15例、孤立性1例），CNS白血病21例（同步性10例、异时性11例）。系统性EMD诊断中位年龄53岁（范围20–76岁），13例（48.1%）核型正常，10例（45.5%）按ELN 2022归为不良风险；CNS白血病诊断中位年龄52岁（范围19–81岁），7例（35.0%）核型正常，9例（47.4%）为ELN 2022不良风险。系统性EMD中异时性者自AML诊断至EMD发生的中位间隔为21.7个月（范围1.7–84.2个月），CNS白血病组为8.4个月（范围0.9–56.2个月）。NGS：系统性EMD以NPM1突变最常见（n = 11，40.7%），其次为FLT3突变（FLT3-ITD，n = 3[10.7%]；FLT3-TKD，n = 3[10.7%]；FLT3-ITD与FLT3-TKD并存，n = 1[3.6%]）及DNMT3A突变（n = 6，23.1%）；CNS白血病同样以NPM1与FLT3突变最常见（NPM1，n = 8[42.1%]；FLT3-ITD，n = 4[21.1%]；FLT3-TKD，n = 2[10.5%]；FLT3-ITD与FLT3-TKD并存，n = 2），其次为KRAS突变（n = 4，21.1%）与TP53突变（n = 4）；IDH2突变在系统性EMD组2例、CNS白血病组3例。诱导治疗反应：系统性EMD中同步性与异时性者共29例接受诱导，23例（79.3%）接受强化诱导方案（IIR）、6例（20.7%）接受非强化诱导方案（NIR）；IIR者中5例（21.7%）联合FLT3抑制剂（均为midostaurin）；29例中22例（75.9%）达骨髓CR，同步性者14例中8例（57.1%）达联合CR，异时性者15例中11例（73.3%）达骨髓CR，总体19例（65.5%）达骨髓CR或联合CR，其中12例后续复发（骨髓合并EMD复发3例、单纯骨髓复发5例、孤立性EMD复发4例）；22例达骨髓CR且可评估MRD者中，MFC评估15例、NPM1 PCR评估7例，10例（45.5%）MRD阳性、12例（54.5%）MRD阴性。孤立性EMD 1例经IIR达EMD部位CR，但6个月后复发，FLAG-Ida挽救治疗无效，后续clofarabine亦难治，于初诊约2年后死亡。CNS白血病21例均接受诱导，16例IIR、5例NIR；IIR者中3例（18.8%）联合FLT3抑制剂（均为midostaurin）；NIR者中4例（80%）接受阿扎胞苷联合venetoclax、1例（20%）接受地西他滨联合venetoclax。同步性CNS白血病5例（50.0%）诱导后达联合CR，均接受IIR，其中2例（40.0%）MRD阳性、3例（60.0%）MRD阴性（MFC评估3例、NPM1 PCR评估2例）；异时性CNS白血病8例（72.7%）达骨髓CR，其中7例（87.5%）接受IIR，3例（37.5%）MRD阳性、5例（62.5%）MRD阴性（MFC评估7例、NPM1 PCR评估1例）。线性回归模型：ELN 2022不良风险者较非不良风险者平均需多1.83次IT化疗方达CNS清除（β = 1.83，95% CI 0.17–3.48，p = 0.03）。生存分析：系统性EMD治疗组中位随访24.0个月，数据截止时19例死亡，自首次疾病导向治疗起中位OS为28.3个月（95% CI，12.1-未达到）；单因素分析中接受allo-HSCT与更优OS相关（HR，0.20；95% CI，0.06–0.65；p < 0.01），因事件数有限未行多因素分析。CNS白血病组中位随访16.1个月，16例死亡，中位OS为17.2个月（95% CI，9.3–27.9）；单因素分析中年龄增加与更差OS相关（HR/年，1.02；95% CI，1.00–1.05；p = 0.04）。EMD与allo-HSCT：共23例接受巩固性allo-HSCT，其中系统性EMD 16例、CNS白血病7例，多数（65.2%）适合清髓性预处理（MAC）；系统性EMD移植后复发13/16例（81.3%），其中9例为孤立性EMD复发；CNS白血病移植后复发3/7例（42.9%），均为孤立性CNS复发。
讨论部分总结：该真实世界回顾性研究提示，ELN不良风险特征与CNS清除所需更多IT化疗次数相关，提示CNS白血病患者疾病生物学更具耐药性；系统性EMD与CNS白血病间NPM1、FLT3及RAS通路等关键驱动突变频率相似，提示临床行为差异不能仅由基线基因组特征解释，血脑屏障与免疫匮乏微环境等CNS特异性因素可能利于白血病细胞逃逸。同步性EMD联合CR率57.1%、异时性EMD骨髓CR率73.3%、同步性CNS白血病50.0%，高于Lazzarotto等2017年报道的43例髓系肉瘤（MS）经IIR治疗的45% CR率，可能反映近20年AML治疗进步，包括FLT3抑制剂与venetoclax方案的应用（8例接受midostaurin联合7+3者中6例[75.0%]达CR），支持治疗与allo-HSCT的改善亦可能贡献；但治疗时代异质性可能影响CR率与生存。异时性系统性EMD与CNS白血病骨髓CR率相近，与Del Principe等报道的103例新诊断AML（33例CNS受累、70例无CNS受累）中CR率68%对82%、两组无统计学差异一致。本研究结果与Kuhlman等报道的孤立性MS/EMD中位OS 2.1年、同步性MS 1.5年且组间无统计学差异（p = 0.5）相近；其分析亦显示IIR联合或不联合allo-HSCT与生存显著改善相关（p < 0.001），与本研究allo-HSCT者OS更优的单因素结果一致；两项研究均提示EMD患者长期结局劣于无EMD受累的常规AML。缺乏正式筛查方案时，尤其无症状患者中系统性EMD与CNS白血病可能被低估；Cribe等建立新诊断AML基线PET-CT筛查方案，在高达65%患者中检出无症状EMD病灶，远高于既往报道的2–30%患病率，提示常规临床实践中EMD真实负担可能被低估。研究局限性包括：单中心回顾性分析、样本量小、人群与治疗方式相对同质限制外推性；存在选择偏倚及治疗策略变化与支持治疗改善所致时代效应的可能；MRD分别采用MFC或NPM1 PCR评估，敏感性不同，NPM1 PCR通常较MFC更敏感，部分经MFC判为MRD阴性者若用更敏感分子检测可能判为阳性。研究结论翻译：总之，在该真实世界髓外AML队列中，研究人员描述了系统性EMD与CNS白血病的临床结局；鉴于样本量有限，未来需纳入更大队列并与无EMD的AML比较，结合全面分子特征与多组学方法，以进一步明确髓外AML的预后与生物学意义。
