《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Locoregional Approaches for Breast Cancer Liver Metastases: A Review
肝脏受累发生于30%~50%的转移性乳腺癌患者中，当其成为疾病的主导部位时，预示生存期劣于以骨或软组织转移为主者。全身治疗——内分泌治疗、HER2靶向治疗、细胞毒治疗及抗体-药物偶联物——仍是转移性乳腺癌治疗的支柱。大多数（>95%）乳腺癌肝转移（BCLM）患者伴有肝外疾病。因此，局部区域方法在BCLM中的作用有限。此外，鉴于回顾性研究的异质性、选择偏倚及缺乏高级别证据，局部区域治疗对BCLM的生存获益仍无定论。另一方面，局部区域治疗可能对持久局部控制、症状缓解具有价值，并且在高度选择的寡转移患者中，可能延长无病间期。本综述调查了BCLM的四种主要局部区域模式：手术切除、消融、经动脉治疗（化疗栓塞和钇-90放射栓塞）以及立体定向体部放疗。在所有模式中，证据均以回顾性和病例匹配系列为主。病例匹配的手术队列报告，在严格选择的患者中5年总生存率为50%~69%，然而一项对照比较发现其相较于药物治疗并无生存优势。模式选择应基于多学科和生物学信息，权衡分子亚型、肝脏肿瘤负荷、肝外疾病及对全身治疗的反应。需要进一步的前瞻性研究以明确这些干预措施的最佳作用和序贯安排。
引言
乳腺癌是女性中最常被诊断的恶性肿瘤，且仍是癌症死亡的主要原因，远处转移占死亡率的绝大多数[1]。肝脏是仅次于骨和肺的第三常见转移部位，约30%的乳腺癌患者在病程中出现肝脏受累，在播散性疾病中报告的累积肝脏受累率高达50%~62%[1, 2]。肝转移是强烈的不良预后因素：乳腺癌肝转移（BCLM）诊断后的中位总生存期（OS）历史上在人群队列中报告约为14~20个月，尽管当代系列报告更长的生存期（中位OS约22~33个月），反映了HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂的更广泛采用[1, 3]。
BCLM的预后受分子亚型强烈修饰。在一项结合SEER和单机构分析中，激素受体阳性（HR+）/HER2阳性患者的中位OS最长（34~38个月），而三阴性乳腺癌（TNBC）最短（9~16个月）[4]。HER2阳性和三阴性肿瘤不成比例地倾向于内脏（包括肝脏）播散，而HER2阴性肿瘤倾向于骨转移[3, 5]。转移灶的生物学亚型和解剖学肝脏负荷——病灶数量和大小——均为生存的独立决定因素[1]。
肝脏导向治疗的理论基础基于两个观察：（1）一部分患者具有肝主导或寡转移疾病，其中未控制的肝脏进展驱动发病和死亡；（2）肝脏因其双重血供（肿瘤主要接受肝动脉供血，非肿瘤肝脏接受门静脉供血）及对局灶消融治疗的耐受性，独特地适合局部治疗[6]。与结直肠肝转移中局部治疗为已确立的治愈性标准不同，局部区域治疗在BCLM中的作用仍为辅助性，且无随机生存数据支持。
PICO框架下的研究问题
在成人BCLM患者（人群）中，每种局部区域模式——切除、消融、经动脉治疗和SBRT（干预）——相对于单独全身治疗或彼此之间（比较）的疗效（局部控制、无肝脏进展生存、OS）和安全性结局如何，哪些患者和疾病层面的因素预测获益（结局）？范围限于转移性疾病的肝脏导向局部治疗；原发肿瘤的局部区域管理和非肝脏转移导向治疗被排除。
方法
本综述按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020声明进行和报告，使用27项清单和修订的流程图用于原始综述[7]。
综述问题与纳入标准
问题以PICO结构构建。人群：经组织学证实为乳腺癌且影像学或病理学记录有肝转移（BCLM）的成人。干预：任何肝脏导向局部区域治疗——肝切除/转移灶切除、热或非热消融（射频、微波、冷冻消融、不可逆电穿孔、激光诱导热疗）、经动脉化疗栓塞（TACE）、钇-90经动脉放射栓塞（Y90-TARE/SIRT）、肝动脉灌注（HAI）或立体定向体部/消融放疗（SBRT/SABR）。比较：单独全身治疗、另一种局部区域模式或无（单臂）。结局：总生存、肝脏/局部无进展生存、局部肿瘤控制、无化疗间期和治疗相关毒性。研究设计：随机试验、比较队列和病例匹配研究，以及纳入≥10例BCLM患者的单臂前瞻性或回顾性系列。排除标准：无可用BCLM亚组的混合组织学队列、仅原发肿瘤或非肝脏转移导向治疗的研究、叙述性综述、社论、病例报告（<10例患者）及重复/重叠队列（保留最新或最完整报告）。系统评价和学会指南作为补充证据单独保留，而非作为主要纳入研究。
信息源与检索策略
检索MEDLINE（通过PubMed）和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL），检索截至2026年9月的英文研究和相关综述。检索策略将（MeSH/Emtree）术语跨三个概念模块以AND连接：（1）乳腺肿瘤术语（"breast neoplasms" OR "breast cancer" OR "breast carcinoma"）；（2）肝转移术语（"liver neoplasms/secondary" OR "hepatic metastas*" OR "liver metastas*" OR "breast cancer liver metastas*" OR BCLM）；（3）模式模块组合（"hepatectomy" OR "metastasectomy" OR "liver resection" OR "radiofrequency ablation" OR "microwave ablation" OR "cryoablation" OR "irreversible electroporation" OR "laser-induced thermotherapy" OR "chemoembolization" OR "TACE" OR "radioembolization" OR "yttrium-90" OR Y90 OR "selective internal radiation" OR SIRT OR "hepatic arterial infusion" OR "stereotactic body radiotherapy" OR SBRT OR SABR OR "stereotactic ablative radiotherapy"）。
选择与数据收集过程
记录去重后，分两阶段筛选——标题/摘要筛选后全文筛选。检索手稿以捕获研究设计、时间段、样本量、分子亚型分布、模式和技术参数、选择标准及结局。
证据评价
对手稿明确评估证据级别和偏倚风险。文献以回顾性和单臂系列为主，存在大量选择偏倚；尚无完成的随机试验在BCLM中比较任何肝脏导向模式与单独全身治疗，最高比较证据为病例匹配或基于人群的研究。由于人群、干预和终点的临床和方法学异质性，采用叙述性（无荟萃分析的综合）方法而非汇总定量荟萃分析。
研究选择结果
遵循PRISMA 2020综述指南识别、筛选和确定以下纳入研究的合格性，分布于手术切除、消融、经动脉/导管导向治疗和SBRT。
生物学与患者选择
由于BCLM中局部区域治疗为辅助性，患者选择是结局的最重要决定因素。选择沿三个轴运作：肿瘤生物学、肝脏疾病负荷和全身疾病控制。
分子亚型既是预后也是预测修饰因素。HR+/HER2-和HER2阳性疾病分别对内分泌/CDK4/6和HER2导向治疗产生持久反应，提供使局部巩固合理化的全身控制。TNBC中位生存期短且早期广泛进展率高，较少从肝脏导向治疗中获益[1, 4]。重要的是，约四分之一患者原发灶与肝转移灶之间受体状态不一致，因此在决定局部治疗前应对肝脏病灶活检以重新评估HR/HER2状态[1]。
手术和消融系列中反复出现的既定预后/选择因素包括：从原发灶到转移的长无病间期、激素受体阳性及对全身治疗的反应（或至少非进展）。有限病灶数量（通常≤3~4个）和大小（通常<3~5 cm）、实现完全局部结果的能力（阴性手术切缘和最小消融边缘）、无或可控肝外疾病及良好体能状态也在选择中起重要作用[8, 9]。最后，保留的肝功能是所有局部治疗方法的阈值要求；基于LDH、AST、ALT和胆红素的简易肝脏评分可分层肝动脉灌注后的生存，说明基线肝功能如何门控获益[10]。表1总结了BCLM各局部区域模式的患者选择和预后因素。
表1 BCLM各局部区域模式的患者选择和预后因素（全尺寸表）
新兴选择工具如循环肿瘤DNA/微小残留病动力学、转录组器官趋向性特征和AI辅助治疗计划在完善候选资格方面有前景，但仍处于研究阶段且尚未标准化[6]。
手术切除（肝切除/转移灶切除）
历史上被视为姑息性，肝切除在BCLM中的作用存在争议，回顾性研究显示在高度选择患者中延长生存[11]。BCLM切除后的有利预后因素包括对术前全身治疗的反应、R0切除、无肝外疾病、原发乳腺癌诊断与肝转移之间较长的无病间期及激素受体表达[11]。在一项欧洲病例匹配比较中，肝切除加全身治疗达到中位OS 82个月和5年OS 54%~69%，大幅超过接受单独全身治疗的匹配患者[12]。台湾全国分析和美国国家癌症数据库系列同样将肝切除与选择患者中的改善生存相关联[13, 14]。一项汇总重建个体患者生存数据的荟萃分析支持手术，死亡风险比约为0.40， compared with非手术管理[15]。
这些有利数据应与病例对照分析相平衡，包括纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项研究，该研究证明BCLM切除或消融可获得持久无复发性间期，但相较于医学治疗的良好匹配对照无显著总生存优势[9]。另一项病例对照分析同样发现手术在孤立性BCLM中无显著无进展生存获益[16]。人群数据显示手术方法在单部位疾病中最为有力，再次与手术后的有利结局作为患者选择而非已证因果效应的函数相一致[17]。表2展示了BCLM手术治疗的代表性文献设计和结局。
表2 BCLM手术治疗的代表性文献设计和结局（全尺寸表）
与结直肠癌肝转移患者中肝切除可使超过20%患者治愈不同[18]，BCLM中手术的作用有限，鉴于孤立性肝转移疾病的罕见性。因此，接受BCLM肝切除的患者系列报告低肝内疾病负荷，包括中位肿瘤大小2~3 cm、>40%单发及>50%患者需要次要肝切除。术前影像可能低估疾病范围，导致高达约20%计划切除的术中取消[19]。总体而言，研究人员的解释是切除与生物学有利患者的优异结局相关，但残余混杂因素阻止将这些结局归因于手术切除本身。
热和非热消融
经皮或术中消融（射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融、不可逆电穿孔（IRE）和激光诱导热疗（LITT））为有限小肝脏病灶患者提供微创替代方案。疗效对<3 cm单发肿瘤最佳，目标消融边缘>1 cm。较大病灶及邻近大血管（受热沉效应限制）或主要胆管者易发生不完全消融和局部进展[20]。
长期结局来自回顾性系列。BCLM中RFA产生中位OS约26~30个月，各队列5年生存率在11%~32%范围[21]。当代经皮MWA/IRE系列报告适当大小病灶的持久局部控制[22]，2026年一项系列强调持久局部控制和有临床意义的无化疗间期作为超越OS的治疗相关终点[23]。一项RFA vs MWA荟萃分析提示肿瘤学结局大致相似[24, 25]。
消融联合全身治疗已在BCLM中与单独全身治疗比较，结局按肝外疾病分层，但此类比较仍为非随机。此外，这些BCLM消融的回顾性研究受小患者数限制。表3总结了代表性消融系列。
表3 BCLM代表性消融系列（全尺寸表）
经动脉和导管导向治疗
经动脉方法利用肝脏肿瘤 preferentially肝动脉供血，递送高局部剂量化疗（经动脉化疗栓塞，TACE）、放疗（钇-90经动脉放射栓塞，Y90-TARE/SIRT）或输注细胞毒药物（肝动脉灌注，HAI）。它们通常保留用于肝功能保留的肝主导、多灶或化疗难治性疾病[6]。
TACE
BCLM中TACE的最大经验报告208例患者接受经动脉丝裂霉素C为基础方案（联合或不联合吉西他滨）。作者报告1、2和3年生存率分别为69%、40%和33%，中位生存18.5个月，丝裂霉素C/吉西他滨联合结果更好（中位约24.8个月）[26]。一项10项研究（519例患者）的系统评价发现汇总中位OS范围广泛，从7.3到47.0个月，3~4级毒性0~17.4%，反映显著异质性和选择效应[27]。一项吉西他滨TACE在重度预处理患者中的前瞻性II期研究显示耐受性但活性 modest（中位OS 10.2个月，无进展生存3.3个月），一项降期TACE后LITT方案达到平均生存32.5个月[26, 28, 29]。鉴于这些研究的异质性，无法就TACE相较于单独全身化疗的疗效得出结论[30]。
Y90放射栓塞
在81例患者单中心系列中，Y90-TARE安全，预后依赖肝脏肿瘤负荷——当肿瘤与肝脏体积比<25%时中位OS显著更长（37.5~50个月），而总体为10个月[31]。一项结构化评价和单机构系列证实其在肝主导、治疗难治性疾病中的活性，提示ER阳性疾病中获益更大。剂量学分析将更高肿瘤吸收剂量与代谢反应和改善生存相关联[32,33,34]。特征性毒性包括栓塞后综合征、放射栓塞诱导肝病（REILD）及非靶沉积时的胃肠道溃疡。
肝动脉灌注
HAI以丝裂霉素C或其他药物用于广泛预处理的BCLM。在大型动脉内丝裂霉素C队列中，放射学缓解者（部分缓解/疾病稳定）中位总生存显著更长（11.9个月） than非缓解者（4.2个月）。基线肝功能评分分层HAI化疗后的获益[10, 35]。HAI仍为专科中心的挽救选择而非标准。表4总结了经动脉系列。
表4 BCLM代表性经动脉/导管导向系列（全尺寸表）
立体定向体部放疗（SBRT）
SBRT以1~5次分割递送消融剂量，具有陡峭剂量梯度，无创，且与热消融不同，不受邻近血管或热沉效应限制，使其对不适合消融或切除的病灶具有吸引力[36, 37]（表5）。
表5 跨模式比较（全尺寸表）
剂量-反应与限制
一项肝脏SBRT汇总分析发现，对于肝转移，当生物有效剂量（BED）超过100 Gy时局部控制显著优越（BED10 >100 Gy的3年局部控制93% vs ≤100 Gy的65%）[38]。一项系统评价同样确定BED10约100~120 Gy为最佳范围，局部控制受肿瘤直径>4.5 cm和结直肠（相较于其他）组织学降低[36]。递送需要呼吸运动管理（腹部压迫、门控、屏气、4D-CT）并遵守正常组织限制以最小化放射性肝病。最小未受累肝脏体积和足够基线肝功能为先决条件[39]。NCCN肝脏放疗指南也推荐寡转移疾病中目标BED10 >100 Gy以获得持久局部控制[40]。
乳腺癌特异性结局
一项在意大利进行的乳腺癌肺和/或肝病灶SBRT II期研究，主要终点为局部控制和治疗相关毒性[41]。入选标准包括≤4个肺或肝病灶、最大直径<5 cm及肝外疾病（如存在）稳定或对全身治疗有反应。64例患者共90个转移灶入组，63%在肝脏，3年局部控制率为91%。未报告3级或以上毒性。尽管局部控制率高，84.6%患者出现疾病进展，主要在远处部位。寡转移乳腺癌的回顾性多中心和单机构系列报告持久的疾病控制，结局依赖亚型，一项队列中肝转移体积独立预测结局[42,43,44,45]。2026年一项在非骨寡转移乳腺癌中结合治愈性SABR、手术和全身治疗的系列报告选择患者的令人鼓舞的长期结局[46]。
SBRT vs消融
在一项单机构SBRT和RFA for肝内转移的比较中，<2 cm病灶局部控制相似，但SBRT与≥2 cm病灶更优的局部无进展相关，≥3级毒性同样低；总生存无差异[46, 47]。
随机对照试验
BCLM局部区域治疗的随机试验受限于缓慢入组和 largely阴性结果。BRECLIM试验是一项瑞典多中心研究，随机分配1~4个肝转移且除骨转移外无肝外疾病患者至单独全身治疗或局部治疗（手术、消融或SBRT）加全身治疗[19]。研究因入组缓慢关闭，超过4年时间仅随机6例患者。试验研究者得出结论，适合局部治疗的BCLM罕见性排除该患者人群的随机试验。
NRG-BR002是一项IIR/III期试验，随机分配≤4个颅外乳腺癌转移且全身治疗后疾病稳定或缓解患者至局部治疗（手术或SBRT）加全身治疗 vs单独全身治疗[41]。IIR期部分主要终点为局部治疗改善PFS。129例随机患者中，局部治疗中位PFS为23个月， compared with单独全身治疗19.5个月（p = 0.36）。鉴于PFS无改善，试验未进入III期部分。
CURB（巩固性放疗阻断）II期随机研究在寡进展乳腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较全身治疗联合或不联合SBRT，发现类似结果（PMID 38104577）。主要终点为12个月PFS。寡进展疾病定义为CT或PET-CT上≤5个进展病灶。106例随机患者中，47例乳腺癌，59例NSCLC。尽管NSCLC患者达到主要终点，但加入SBRT与乳腺癌患者PFS改善无关（中位PFS 4.4个月，SBRT vs 4.2个月，对照组，p = 0.43）。鉴于患者人群和转移部位异质性，这些结果应谨慎解释。
比较综合与多模式整合
尚无头对头随机试验在BCLM中比较切除、消融、TARE和SBRT；因此任何跨模式推断均为间接。一项跨原发肿瘤类型的比较评价得出结论，手术切除保持最高报告5年OS（选择患者中高达65%）。热消融达到5年OS 30%~46%，局部控制高达71%，对<3 cm病灶最佳。SBRT对<3 cm肿瘤达到高达94%的2年局部控制，≥3级毒性<10%，当其他模式禁忌时对较大病灶仍有效[18]。各模式总生存从代表性研究绘制于图1。
图1（全尺寸图）乳腺癌肝转移局部治疗模式的总生存。关联来自回顾性/病例匹配系列。队列在肿瘤负荷和生物学上不同，谨慎解释。
这些模式最好视为互补而非竞争。联合策略，如双侧疾病单期切除加术中消融、TACE降期后消融，或寡持续/寡进展部位的局部巩固联合持续全身治疗，可扩展肝脏导向治疗的候选资格和局部控制[18, 23]。
实践中模式选择由病灶大小和数量、解剖位置、肝脏储备、肝外疾病、体能状态、既往治疗和患者偏好驱动。作为反映结直肠肝转移既定原则的实用框架，可行时优先切除；小（≤3 cm）病灶可考虑热消融，多灶肝主导化疗难治性疾病用TARE/TACE，不适合手术或消融或偏好无创方法时用SBRT[40]。
指南背景与当前标准治疗
对于转移性乳腺癌，NCCN将IV期疾病预后框定为根本上生物学主导，全身治疗为治疗基石。肝脏导向和其他局部区域/消融治疗被视为个体化选项，尚未在前瞻性试验中显示改善生存，但可减少局部进展并提供姑息，特别是在有限或寡转移疾病中[40]。这与结直肠范式形成鲜明对比，其中肝切除是可切除肝转移的首选治疗。与转移性结直肠癌一样，对于BCLM，热消融考虑用于小病灶，鉴于非劣效结局和低于手术的发病率，TARE/TACE和SBRT在选择化疗难治或不可切除疾病中有定义的作用[40]。结直肠和乳腺癌肝转移之间的差异反映转移性乳腺癌的全身性质和孤立性BCLM患者数量少。因此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐多学科讨论并逐案考虑肝脏导向治疗，而非作为常规标准治疗[41]。相应地，应向患者传达缺乏支持肝切除的1级证据。
证据局限与未来方向
BCLM局部区域文献受限于普遍选择偏倚、小而异质队列、不一致终点及缺乏与单独全身治疗的随机比较。手术和消融系列中的有利生存被生物学惰性、全身控制疾病的选择所混杂。该领域的优先事项包括：（1）在现代全身方案中加入肝脏导向治疗的前瞻性试验，按分子亚型和肝脏负荷分层；（2）标准化的、适合介入肿瘤学的终点（局部肿瘤进展、无肝脏进展生存、无化疗间期）而非仅OS；（3）结合ctDNA和转移部位受体状态等新兴工具的生物标志物驱动选择；（4）局部区域治疗与免疫治疗和抗体-药物偶联物的合理组合[6, 22, 34]。
结论
BCLM局部区域治疗最好理解为多学科、生物学知情护理中的辅助手段，而非独立治愈策略。在高度选择患者中（有利亚型、有限且小肝转移、可控或无肝外疾病及对全身治疗显示反应），局部治疗包括切除、消融、经动脉治疗和SBRT可实现持久局部控制、有意义的无化疗间期，并在非对照系列中延长生存。然而，全身治疗仍为治疗支柱。局部治疗的生存获益在随机试验中未证实，模式选择应通过多学科审查个体化。
