《Journal of Rare Diseases》：A primer on expert elicitation with IDEA (Investigate Discuss Estimate Aggregate) for rare disease trialists
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在罕见病临床试验中，小规模患者群体限制了招募，进而限制了数据收集。专家启发（expert elicitation）是将专家信念转化为定量表达的过程，在数据有限的环境下可作为证据来源。专家判断可通过贝叶斯试验（Bayesian trial）中的先验分布（prio
在罕见病临床试验中，小规模患者群体限制了招募，进而限制了数据收集。专家启发（expert elicitation）是将专家信念转化为定量表达的过程，在数据有限的环境下可作为证据来源。专家判断可通过贝叶斯试验（Bayesian trial）中的先验分布（prior distribution）与试验数据相结合。该方法能充分利用现有信息和可行的试验招募，而依赖单一试验数据的传统方法则无法做到。以往针对罕见病试验先验分布的启发多采用临时性（ad hoc）方法，而非旨在限制判断偏倚的既定方案。本实用指南向罕见病临床研究者介绍使用IDEA（Investigate, Discuss, Estimate, Aggregate）协议进行专家启发。IDEA是一种结构化启发技术，专家独立估计数量，讨论其答案，并在汇总为最终分布前修改其估计。在试验的启发过程中，专家既可估计对照组应答，也可估计治疗效应。启发估计随后为试验的设计与分析提供信息。IDEA先前已在一般背景下被描述，但本文为在罕见病临床试验中实施启发提供了定制化建议。通过概述使用IDEA的实用步骤，研究人员旨在促进更结构化、更透明的实践，以提高专家启发的采用率和接受度，从而改善罕见病临床试验。
背景（Background）：罕见病患病率低，但患者总数庞大，治疗选择有限，亟需创新性试验设计。贝叶斯方法可将试验外信息纳入先验分布，并与试验数据结合生成后验分布，尤其适用于罕见病场景。在缺乏经验数据时，可通过结构化专家启发（expert elicitation）将临床专家知识量化为先验分布。既往罕见病试验中的启发多采用临时性方法，而IDEA（Investigate, Discuss, Estimate, Aggregate）协议作为一种结构化技术，能够限制判断偏倚，且可灵活适应远程或面对面形式，因此被推荐用于罕见病试验。
开发启发（Developing an elicitation）：该过程包含四个阶段：调查（Investigate）、讨论（Discuss）、估计（Estimate）和汇总（Aggregate）。在启发的准备阶段，需明确试验问题及其PICO（population, intervention, comparator, outcome）要素，确保启发与试验目标相关。
准备（Preparation）：准备阶段需完成多项工作，包括定义结局、确定格式、开发问题、获取伦理批准、遴选专家、汇编证据及准备研讨会材料。
步骤1：组建项目团队并确定时间表（Step 1. Assemble your project team and establish your timeline）：IDEA协议要求四种角色：问题所有者（problem owner）、协调员（coordinator）、引导员（facilitator）和分析师（analyst）。问题所有者通常为试验主要研究者，负责确定启发数量并招募专家；协调员熟悉伦理审查流程；引导员需具备沟通和统计背景并了解判断偏倚；分析师处理并汇总应答。准备阶段约需2周至4个月，启发阶段约需2至6周，团队应根据实际情况制定时间表。
步骤2：选择启发形式（Step 2. Select your elicitation format）：启发可通过面对面研讨会、远程异步（如电子邮件）或虚拟实时（如视频会议）方式开展。面对面研讨会参与度高但成本高；异步方式灵活但参与度低；虚拟实时方式兼顾参与度、成本和专家日程，且已被作者团队成功应用于两项临床试验启发，因此被推荐采用。
步骤3：开发启发问题（Step 3. Develop your elicitation questions）：核心是确定主要结局，应优先选择对患者有意义并能减少样本量要求的结局。需决定仅启发对照组应答还是同时启发干预组，取决于专家对干预的熟悉程度。问题应基于日常临床量，例如“在20例接受标准治疗的罕见病患者中，有多少例出现主要结局？”。采用四步提问法：最低合理值、最高合理值、最佳估计及置信水平。还应提供练习问题帮助专家熟悉流程，并由独立专家审查问题。若需启发治疗效应，建议分别估计两组应答，并考虑两者间的相关性，可借助Thall等提出的双变量先验分布构建方法。
步骤4：伦理批准与预注册（Step 4. Ethics clearance and pre-registration）：在联系专家前，需向机构伦理审查委员会申请批准，并提交研究计划。此外，建议在ClinicalTrials.gov或开放科学框架上预注册启发方案。
步骤5：识别并选择专家（Step 5. Identify and select your experts）：需预先设定专家资格标准，但需注意发表记录和临床经验并非预测判断准确性的可靠指标。可通过专业学会邮件列表或Orphanet专家中心招募专家，并尽力减少选择偏倚，例如采用随机选择或记录拒绝原因。IDEA协议建议招募10至20名专家，可分组举行多场研讨会，并应提供酬劳。
步骤6：汇编证据（Step 6. Assemble your evidence）：应为专家准备与启发主题相关的综合证据档案，包括类似人群的试验和观察性研究。对于超罕见病，可纳入更广泛疾病组的证据，并需在启发前分享给专家。
步骤7：准备研讨会材料（Step 7. Prepare your workshop materials）：包括制定研讨会脚本、设计用于可视化和收集估计的工具。作者建议使用RShiny应用展示各专家估计及对应分布，并计算有效样本量（effective sample size）以指导专家调整估计，避免先验过度主导分析。此外，应进行研讨会试点以完善流程。
启发（Elicitation）：该部分介绍同步研讨会的实施步骤，异步模式可参考采用。
研讨会（The workshop）：研讨会包括介绍、第一轮启发、讨论和第二轮启发。介绍环节提供试验背景、定义统计概念并演示可视化工具；第一轮（调查）中专家独立作答，分析师生成匿名箱线图；讨论环节中引导员鼓励专家解释估计差异并管理群体动力；第二轮（估计）中专家再次独立作答，其答案作为最终估计。
研讨会后（Post-workshop）：采用数学聚合策略生成集体估计。常用方法包括分位数聚合（quantile aggregation）和等权重线性池（equal-weighted linear pooling）。若启发治疗效应，需考虑两臂量间的依赖结构，可采用Thall等的方法构建双变量分布。汇总后应向专家反馈个体和汇总估计并获得签字确认。最终报告应遵循ISPOR良好实践工作组指南，报告所有启发要素。
结论（Conclusion）：本文提供了在罕见病试验中实施IDEA协议的实用步骤。启发的局限性在于无法保证估计的准确性，建议通过先验数据检查验证专家判断。IDEA相比其他协议（如SHELF、Cooke经典方法）更适应罕见病情境，因其支持远程实施且无需种子问题。未来研究应拓展可视化方法和双变量建模，以应用于生存结局、连续结局或重复测量结局。该指南旨在促进结构化启发在罕见病试验中的广泛应用，以构建有效可复现的先验分布。
