《Neurological Sciences》：Feasibility and tolerability of combining 6 Hz transcranial alternating current stimulation (tACS) at 3.2 mA and digital cognitive training in older adults with mild cognitive impairment
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目的：经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）可能增强轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者的认知功能并强化数字化认知训练（digital
目的：经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）可能增强轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者的认知功能并强化数字化认知训练（digital cognitive training, DCT）的效果。最佳刺激强度仍不明确，因为较高电流虽可增加皮层电场强度，但可能引发耐受性问题。本研究评估了3.2 mA tACS联合DCT的可行性和耐受性，并探索性地分析了活性刺激与假刺激对抑制控制和认知迁移的影响。
方法：10名老年MCI患者在左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）接受每日一次、共五次的6 Hz tACS刺激，同时进行DCT；另10名来自随机对照试验假刺激组的参与者完成相同的DCT。可行性和耐受性通过依从率、退出率和副作用监测进行评估。探索性疗效采用重复测量方差分析（repeated-measures ANOVA）及Bonferroni校正配对比较。结局指标包括反向眼跳总错误数、言语记忆、视觉记忆及视空间建构能力。
结果：所有参与者均完成治疗（依从率100%）。活性刺激组中，67%的会话出现轻度副作用，23%为中度副作用，无严重不良事件发生。副作用负担与DCT表现无关（p = 0.22）。反向眼跳总错误数显示出显著的组别×时间交互作用（p = 0.028），有利于活性刺激组。反应时未显示刺激特异性效应。言语记忆和视觉记忆表现出显著的时间效应（p = 0.016和p = 0.002），而视空间建构能力则显示出趋势水平的组别×时间交互作用，倾向于活性刺激组（p = 0.054）。
结论：高强度tACS联合DCT在老年MCI患者中可行且耐受性良好。探索性发现表明，活性刺激可能改善抑制控制并促进向特定认知领域的迁移。这些发现有待正在进行的随机对照试验进一步验证。
论文解读文章
一、研究背景与意义
轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡状态，约影响65岁以上人群的15%，且进展为痴呆的风险显著增高。随着全球人口老龄化加剧，寻找有效、低成本、可推广的认知干预手段成为神经科学领域的迫切需求。数字化认知训练（DCT）通过自适应、重复性的认知任务练习，已在多项研究中展现出改善MCI患者整体认知及特定认知域的潜力，但其效应量通常较小至中等，且向日常功能的迁移效果有限且不一致。因此，亟需能够放大训练诱导的可塑性、促进训练效应向非训练任务迁移的策略。
经颅交流电刺激（tACS）作为一种非侵入性脑刺激技术，可通过施加正弦电流与内源性神经振荡相互作用，调节任务相关的神经网络动力学。其中，θ频段（~4–7 Hz）tACS因其与记忆编码、提取及认知控制的密切关联而备受关注。将tACS与DCT同步施行的策略尤为引人注目，因为在目标神经系统被主动激活的同时施加刺激，可能更有效地促进学习相关的突触可塑性。然而，由于年龄相关的脑萎缩及个体头解剖差异会削弱头皮电流产生的颅内电场强度，提高刺激强度在理论上具有合理性，但其耐受性尚需系统评估。本研究正是在此背景下，首次探索在老年MCI患者中应用3.2 mA较高强度的6 Hz tACS联合DCT的可行性与耐受性，并为后续确证性随机对照试验提供依据。
二、关键技术方法
本研究是一项开放性试点研究，纳入20名符合DSM-5-TR诊断标准的老年MCI患者，其中10名接受活性tACS联合DCT（活性组），10名来自同期开展的随机对照试验（临床试验注册号：NCT06733714）的假刺激组作为对照（假刺激组），两组共享相同的纳入/排除标准及干预流程。刺激靶点为左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），电极放置遵循国际10–20系统，活性电极置于F3区域，参考电极置于FP2区域。刺激参数为：峰峰值电流强度3.2 mA，频率6 Hz，每次30分钟（含2分钟渐升/渐降期），连续5天。DCT通过BrainHQ平台实施，包含两项各15分钟的视觉加工速度和工作记忆训练任务。主要结局指标为可行性（依从率≥80%、脱落率≤20%、数据完整率≥90%）和耐受性（≥80%的会话仅有轻中度副作用且无严重不良事件）。探索性疗效指标包括反向眼跳任务的抑制控制表现（使用EyeLink1000 Plus眼动仪记录）及一系列神经心理学测试（如蒙特利尔认知评估MoCA、雷伊听觉词语学习测验RAVLT、雷伊-奥斯特里特复杂图形测验ROCF等）。
三、研究结果
样本特征：最终20名参与者（每组10人）完成全部方案。两组在基线人口学特征（年龄、教育年限）、整体认知（MoCA）、抑郁症状（GDS）、日常生活能力（Katz、Lawton）方面匹配良好，仅焦虑症状（GAI）呈边缘趋势性差异（p = 0.059）。
可行性与耐受性：活性组依从率达100%（50次会话全部完成），脱落率为0%，数据完整率为100%。在所有活性刺激会话中，67%报告轻度副作用，23%为中度副作用，无严重不良事件发生。最常见的副作用为电极下刺痛感（34%会话，平均强度1.4/10）和闪光幻视（22%会话，平均强度5.0/10）。假刺激组同样报告了多种主观感受，其中闪光幻视（50%会话）和刺痛感（45%会话）最为常见。活性组中，会话水平副作用评分与DCT完成的关卡数量之间无显著相关性（rs = 0.18, p = 0.22），表明副作用负担并未损害训练参与度。
探索性抑制控制分析（反向眼跳任务）：活性组在反向眼跳总错误数上表现出显著减少（从约15次降至10次，p = 0.04），而假刺激组未见显著变化（p = 0.93）。重复测量方差分析显示显著的组别×时间交互作用（p = 0.028），且两组在干预后差异显著（p = 0.008），活性组错误数更少。反应时则仅显示出普遍的时间效应（练习效应），无刺激特异性差异。
认知表现：
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视空间建构能力（ROCF临摹）：呈现趋势水平的组别×时间交互作用（p = 0.054），活性组表现出边缘显著的干预前后改善（p = 0.05），假刺激组无变化（p = 1.00）。
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言语记忆（RAVLT总学习分A1–A5）：仅显示显著的时间主效应（p = 0.016），活性组呈趋势性改善（p = 0.06），假刺激组无显著变化（p = 0.27）。
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视觉记忆（ROCF回忆）：亦仅显示时间主效应（p = 0.002），假刺激组干预后显著改善（p = 0.03），活性组未达统计显著性（p = 0.09）。
四、讨论与结论
讨论部分总结：本试点研究表明，在老年MCI患者中将3.2 mA的6 Hz tACS与DCT结合是完全可行且耐受良好的，所有预设的可行性/耐受性标准均达到或超越。活性刺激期间报告的副作用以轻中度为主，且与DCT表现无关，这为同步施行的安全性提供了重要证据。值得注意的是，假刺激组也报告了多种主观感受，部分甚至更为频繁，提示非特异性因素（如期望效应、程序情境）可能影响症状报告，而两组在研究背景上的差异（开放标签vs盲法）也需谨慎解读。
在探索性疗效方面，反向眼跳总错误数的显著组别×时间交互作用及活性组的显著改善，提示针对左侧DLPFC的θ-tACS可能增强了前额叶依赖的抑制控制功能。这一发现具有新颖性，因为眼动行为指标此前较少用于此类干预研究。在神经心理学测试中，视空间建构能力呈现出趋势水平的刺激特异性改善，而言语记忆和视觉记忆的变化主要表现为时间效应，可能与练习或复测效应有关。这些初步信号虽然值得关注，但由于样本量小、缺乏多重比较校正及开放标签设计等局限，应被视为假设生成而非确证性证据。
研究结论翻译：总之，本试点研究表明，即使在低强度经颅电刺激范围内应用略高的刺激强度（3.2 mA），将tACS与数字化认知训练相结合在老年MCI患者中既是可行的也是耐受性良好的。初步的认知和眼动发现与DLPFC的参与一致，使研究人员推测这种联合干预可能有益于MCI患者的认知表现，尽管这些信号需要在对照设计中得到确认。满足预先设定的可行性和耐受性阈值支持了向确证性试验的推进，一项双盲随机对照研究（ClinicalTrials.gov: NCT06733714）已经启动，旨在检验其对神经心理学结局和眼动行为的疗效。
