根据论文摘要及主体内容，该研究为lasmiditan与rimegepant在急性偏头痛治疗中的间接真实世界比较研究。以下为专业标题： 真实世界间接比较lasmiditan与rimegepant在急性偏头痛治疗中的有效性及安全性

《Neurological Sciences》：Effectiveness and safety of lasmiditan and rimegepant in the acute migraine treatment: an indirect real-world comparison

　　

目的：rimegepant与lasmiditan均为有效的急性偏头痛治疗药物，但缺乏真实世界头对头比较数据。本研究旨在临床实践中比较二者的有效性及耐受性。方法：本事后研究间接比较了两项前瞻性、多中心、真实世界研究（GAINER与DART）。受试者最多接受四次偏头痛发作的治疗，使用rimegepant 75 mg口崩片或lasmiditan 50或100 mg。数据通过电子日记在给药后每30分钟收集一次，直至2小时。共同主要结局为首次治疗发作中rimegepant与lasmiditan的2小时无痛率及不良事件（AEs）发生率比较。结果：总体队列纳入249例个体，58例接受lasmiditan治疗，191例接受rimegepant治疗（女性占81.1%，年龄45.8 [43.4–48.1]岁，每月偏头痛天数9.6 [8.3–10.8]天，26.9%为慢性偏头痛）。首次治疗发作给药后2小时无痛率在rimegepant与lasmiditan之间相当（43.5%，n = 83 vs. 32.8%，n = 19，p = 0.171）。lasmiditan相对于rimegepant实现2小时无痛的相对危险度（RR）为0.75 [0.50–1.28]（p = 0.169）。首次治疗发作中报告至少一次AE的受试者比例，lasmiditan高于rimegepant（53.4% vs. 11.5%；RR 4.64 [2.93–7.35]，p < 0.001）。结论：lasmiditan与rimegepant有效性相当，但更多受试者在摄入lasmiditan后报告AEs。尽管如此，该间接比较仍需进一步确认。试验注册：GAINER注册于www.clinicaltrial.gov：NCT05903027；DART注册于www.clinicaltrial.gov：NCT05903040。

研究背景：近年来偏头痛管理因新型急性与预防性疗法的引入而发生变革。此前急性偏头痛治疗主要依赖非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和曲普坦类药物，其中曲普坦类是唯一偏头痛特异性药物。rimegepant与lasmiditan作为新型偏头痛特异性疗法的引入，扩展了急性偏头痛治疗的选择，旨在克服现有治疗有效性不完整、存在禁忌证及耐受性差等局限。lasmiditan为选择性5HT1F受体激动剂，最终抑制降钙素基因相关肽（CGRP）释放，其亲脂性使其可穿过血脑屏障，可能导致中枢性不良事件如头晕、感觉异常、恶心和疲劳，并导致治疗后8小时内限制驾驶和操作重型机械。rimegepant为口服CGRP受体拮抗剂，属于gepants家族，用于急性治疗时以75 mg口崩片给药，每日最大推荐剂量为一片。二者均在随机安慰剂对照试验（RCTs）和开放标签研究中显示有效性，国际头痛协会（IHS）指南强烈支持二者用于急性偏头痛治疗，尤其适用于有曲普坦禁忌证者。然而，rimegepant与lasmiditan之间的比较证据目前仅限于RCTs的间接比较和网络荟萃分析，这些分析提示lasmiditan的2小时无痛率略高但不良事件发生率更高，然而这些发现能否转化为常规临床实践尚不清楚，因为迄今尚无基于真实世界数据的比较分析发表。研究人员此前开展了GAINER和DART两项多中心真实世界研究，采用统一的方法学收集数据和结局。为解决当前缺乏真实世界比较证据的问题并评估二者在常规临床实践中的有效性和耐受性，研究人员利用GAINER和DART数据进行了rimegepant与lasmiditan的间接比较。

研究方法：本研究为两项前瞻性意大利多中心真实世界研究GAINER（NCT05903027）和DART（NCT05903040）的事后间接比较。数据通过Empedocle电子平台上的REDCap在线开放数据库收集。受试者被指导最多治疗四次偏头痛发作，使用rimegepant 75 mg口崩片或lasmiditan 50或100 mg。两项研究共享相同的纳入和排除标准。纳入标准为：年龄18岁及以上；根据国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）诊断为无先兆偏头痛、有先兆偏头痛或慢性偏头痛（CM）；入组前3个月内每月至少3个偏头痛天数（MMDs）；预期能够遵守研究程序；入组前至少1个月有头痛日记可用。基线时收集详细的人口学和临床数据，包括头痛诊断、伴随症状、发作持续时间和严重程度、预防性治疗、每月头痛天数（MHDs）、MMDs、每月急性药物数量等，并收集头痛影响测试（HIT-6）和偏头痛残疾评估（MIDAS）问卷。根据IHS急性治疗研究指南定义头痛日和MMD。受试者被指导在特定电子日记中报告头痛发作时间、给药时间、给药时疼痛强度（4点Likert量表）、功能残疾（4点功能残疾量表FDS）、伴随症状及最困扰症状（MBS）及其强度，并在给药后30、60、90和120分钟记录相同变量，同时收集不良事件（AEs）和主观耐受性。共同主要结局为：首次治疗发作中实现2小时无痛的受试者比例；首次治疗发作中AEs发生率。次要结局包括所有治疗发作中2小时无痛比例、所有治疗发作中AEs发生率、实现2小时无痛的需治疗人数（NNT）、发生至少一次AE的需伤害人数（NNH）、给药后2小时疼痛缓解比例（定义为疼痛强度从中重度降至轻度或无痛且未使用急救药物）、给药后2小时MBS缓解比例。统计分析采用非参数检验，连续变量报告均值[95%置信区间]，分类数据报告数量（百分比）。采用Mann–Whitney或Kruskal–Wallis检验进行独立组比较，卡方检验用于分类变量，Cochran Q检验评估无痛率随时间的显著变化。通过评估2小时无痛的NNT和至少一次AE的NNH进行间接比较。缺失数据未进行插补。所有统计检验为双尾，p < 0.05认为有统计学意义，适当处应用Bonferroni校正。使用SPSS 26.0和MedCalc软件分析。

研究结果：

研究人群：最终队列纳入249例个体（女性81.1%，平均年龄45.8 [95% CI 43.4–48.1]岁，病程29.7 [25.1–34.3]年），58例来自DART研究，191例来自GAINER研究。入组时诊断为发作性偏头痛（EM）者占73.1%（n = 182/249），CM者占26.9%（n = 67/249），其中62.7%（n = 42/67）合并药物过度使用性头痛（MOH）。基线时总体MHDs为11.6 [10.2?13.1]天，MMDs为9.6 [8.3–10.8]天，每月急性药物使用天数为11.1 [9.1–13.0]天，每月急性药物剂量为14.4 [8.4–20.3]次。大多数受试者正在接受持续预防性治疗（72.3%，n = 180）。两组人群在偏头痛特征、药物使用及相关残疾方面相当。与GAINER队列相比，接受lasmiditan治疗的受试者既往预防性治疗失败类别数更多（DART：3.2 [2.6–3.8] vs. GAINER：2.4 [2.0–2.6]，p = 0.013），且更可能正在接受抗惊厥药作为持续预防性治疗（DART：19% vs. GAINER：7.3%，p = 0.022）。

首次治疗发作：lasmiditan组大多数个体使用100 mg剂量（41例，70.7%）。从发作开始到摄入lasmiditan或rimegepant的延迟无差异（摄入时间：lasmiditan 53.9 [30.3–77.5]分钟 vs. rimegepant 86.7 [66.1–107.3]分钟，p = 0.105），但在头痛发作后1小时内服用lasmiditan的受试者比例更高（lasmiditan 77.6% vs. rimegepant 58.1%，p = 0.008）。摄入时大多数受试者疼痛强度为中重度（rimegepant 95.2% vs. lasmiditan 94.8%，p = 0.987），残疾主要为中重度，两组间无差异（rimegepant 53.9% vs. lasmiditan 63.8%，p = 0.217）。伴随症状主要为畏光和畏声，两组相当。两组均将恶心指示为最困扰症状（rimegepant 46.9% vs. lasmiditan 49.1%，p = 0.580）。实现2小时无痛的受试者比例在rimegepant（43.5%，n = 83）与lasmiditan（32.8%，n = 19，p = 0.171）之间相当。lasmiditan相对于rimegepant实现2小时无痛的相对危险度（RR）为0.75（[0.50–1.28]，z = 1.375，p = 0.169），对应NNT为9.35 [27.082（伤害）至∞至3.986（获益）]。基于估计的绝对风险差异，每100例接受rimegepant而非lasmiditan治疗的个体中，约11例额外受试者将在2小时实现无痛，但应谨慎解释，因治疗差异无统计学意义。两组在给药后30分钟实现2小时无痛的比例均较小，随后每30分钟间隔逐渐增加。rimegepant组2小时残疾较低（2小时无残疾：rimegepant 47.9% vs. lasmiditan 24.1%，p = 0.013），2小时MBS严重程度较低（2小时无MBS：rimegepant 50.0% vs. lasmiditan 39.7%，p = 0.036），但2小时MBS完全缓解无差异（p = 0.096）。至少一次AE的受试者比例在rimegepant摄入后为11.5%（22/191），lasmiditan摄入后为53.4%（31/58）（p = 0.001）。所有不良事件均为轻度且自限性。lasmiditan相对于rimegepant经历至少一次AE的RR为4.64 [2.93–7.35]，z = 6.530，p < 0.001，对应NNH为2.38 [3.22（伤害）—1.89（伤害）]。这意味着每100例接受lasmiditan而非rimegepant治疗的个体中，42例额外受试者将经历至少一次不良事件。

所有治疗发作：GAINER队列中受试者总体使用rimegepant治疗377次发作（191次一次、110次两次、46次三次、30次四次）。DART队列中受试者使用lasmiditan治疗100次发作（58次一次、28次两次、9次三次、5次四次），100 mg剂量最常用（n = 75，75%）。lasmiditan比rimegepant更早服用：疼痛发作后1小时内治疗的比例lasmiditan（79%，n = 79）高于rimegepant（57.8%，n = 218，p = 0.001）。lasmiditan队列中伴随症状存在的发作比例更高（lasmiditan 97% vs. rimegepant 84.4%，p = 0.001），主要为畏光（lasmiditan 79% vs. rimegepant 67.4%，p = 0.027）和恶心（lasmiditan 72.0% vs. rimegepant 53.8%，p = 0.001）。所有治疗发作中实现2小时无痛的受试者比例在rimegepant（44.6%，n = 168）与lasmiditan（37.0%，n = 37，p = 0.211）之间相当。RR为0.83（[0.63–1.10]；z = 1.304，p = 0.192），对应NNT为13.22 [30.02（伤害）至∞至5.42（获益）]。与lasmiditan相比，rimegepant的2小时残疾较低（2小时无残疾：rimegepant 49.7% vs. lasmiditan 31%，p = 0.006），2小时MBS严重程度较低（2小时无MBS：rimegepant 56.4% vs. lasmiditan 45.0%，p = 0.002）。rimegepant队列2小时给药后畏光（23.9% vs. 38.0%，p = 0.007）、畏声（19.4% vs. 33%，p = 0.006）和恶心（20.2% vs. 32.0%，p = 0.015）的患病率较低。对于所有治疗发作，考虑至少一次AE的发作数，RR为5.46 [3.59–8.30]；z = 7.946，p < 0.001，对应NNH为2.92 [3.69（伤害）至2.41（伤害）]。rimegepant队列所有治疗发作中最常见AEs为疲劳（1.9%，n = 7/377）、胃肠道症状（1.9%，n = 7/377）、嗜睡（1.3%，n = 5/377）和短暂认知困难（1.1%，n = 4/377）。lasmiditan队列所有治疗发作中最常见AEs（>5%）为乏力（20.0%，n = 20/100）、头晕（16.0%，n = 16/100）、嗜睡（11%，n = 11/100）、焦虑或激越（5%，n = 5/100）和感觉异常（7%，n = 7/100）。

讨论部分总结：本研究提供了rimegepant与lasmiditan急性治疗偏头痛发作有效性和耐受性的间接比较，提供了真实世界环境下的首次证据。研究人员使用了GAINER和DART两项独立真实世界研究的数据，二者共享核心研究程序、纳入/排除标准、结局、参与中心和数据收集方法，所纳入人群的临床和人口学特征相当。汇总人群纳入249例个体，其中58例使用lasmiditan治疗100次发作，191例使用rimegepant治疗377次发作。两个独立队列之间出现的唯一差异是lasmiditan受试者既往预防性治疗失败类别数更高且基线伴随症状率更高，可能提示该队列更难治，尽管基线头痛频率和残疾水平相似。研究结果可概括为：i）rimegepant与lasmiditan队列在首次治疗发作和所有治疗发作中实现2小时无痛的受试者比例相当，实现2小时无痛的相对危险度无统计学意义；ii）lasmiditan摄入后至少一次AE的受试者比例高于rimegepant，每2例接受lasmiditan而非rimegepant治疗的受试者中1例额外受试者将经历至少一次AE（NNH = 2.38）。与本研究一致，多项先前RCTs和真实世界证据已证明两种药物均高于安慰剂的有效性和临床实践中的良好有效性。已发表RCTs的间接比较结果不一致，一些分析发现有效性相当，而另一些检测到lasmiditan的2小时无痛率略高，尤其是200 mg剂量。本研究结果与未检测到两种药物有效性差异的间接比较分析一致，尽管设置存在明显差异。事实上，在两项真实世界研究中，研究人员采用了更广泛的纳入标准，纳入慢性和发作性偏头痛个体，并应用了不那么严格的治疗指征。受试者被允许在头痛发作后其首选时间点服用急性药物，包括疼痛仍为轻度时。此外，lasmiditan剂量由处方者决定，大多数受试者接受100 mg剂量。关于安全性和耐受性，lasmiditan的AE发生率显著更高，这些发现与先前RCTs的间接比较一致。根据本研究分析，每100例接受lasmiditan而非rimegepant治疗的个体中，近42例额外受试者将经历至少一次AE。lasmiditan相关AE的高RR与先前SAMURAI和SPARTAN研究以及CENTURION试验的事后分析一致。这些RCTs的间接比较报告100 mg剂量的AE累积比值比为3.64，且AE呈剂量相关出现。最近一项使用12项临床试验数据的概率模型研究比较了rimegepant和lasmiditan相关AE的成本，该模型提示与lasmiditan相比，rimegepant处方每6个月每例患者可节省约600欧元。考虑到目前可用的急性偏头痛治疗实现的2小时无痛率约为10%至40%，且相当比例受试者对某些治疗类别无应答或有禁忌证，lasmiditan代表了具有未满足治疗需求的偏头痛个体的重要额外治疗选择。不幸的是，lasmiditan的商业生产已停止。其停药可能部分受其不利耐受性特征影响，尤其是中枢神经系统AEs如头晕和嗜睡的高频率。然而，更大的影响可能来自给药后至少8小时内避免驾驶或操作机械的强制建议。该限制基于专门的驾驶模拟研究，证明lasmiditan给药后驾驶能力受损。然而，许多其他可能损害精神运动的急性偏头痛治疗或镇痛药尚未系统进行类似的驾驶评估，使得直接比较困难，并引发对跨治疗类别监管要求一致性的质疑。研究人员必须承认本事后分析的一些局限性。首先，结果受比较的间接性质限制，缺乏坚实的头对头研究设计。此外，研究人员未进行不同lasmiditan剂量的比较，因为剂量由医生根据真实世界研究设计自行决定，由此产生的剂量组间受试者分布不平衡妨碍了适当的统计分析。其次，基线研究人群存在差异，尽管轻微，但在最终比较中应作为局限性考虑。第三，未进行正式的样本量计算，尽管两项研究均纳入了相对较大的人群。第四，缺乏报销标准以及需要神经科医生处方才能获得lasmiditan或rimegepant，可能引入潜在选择偏倚。事实上，研究人员可能无意中纳入了更可能寻求专科医疗的难治人群。最后，研究人员无法对心血管或精神合并症个体的有效性和耐受性进行全面分析，因为这些共存状况未被系统收集到足够详细的程度以允许彻底识别。

研究结论翻译：本真实世界事后研究提供了lasmiditan与rimegepant在急性偏头痛发作治疗中的间接比较。两种药物均显示出良好且相似的有效性，而lasmiditan与更高的不良事件发生率相关。因此，在该间接比较中，rimegepant成为首选选项，其结合了相当的有效性和更有利的耐受性特征，这是治疗成功和患者满意度的关键决定因素。尽管如此，无论其商业停产的原因为何，研究人员认为lasmiditan的撤市代表了精准医学的挫折，也是治疗选择有限的个体的损失，包括那些有曲普坦禁忌证或对可用急性治疗应答不足者。随着偏头痛管理日益趋向个性化方法，保持多样化的治疗武器库对于解决患者需求的异质性并保留有效治疗的可及性仍然至关重要，即使这些治疗针对的是相对较小但具有临床意义的患者群体。