《Neurological Sciences》：Immune checkpoints inhibitors in the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy: A systematic review and meta-analysis
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背景：进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的一种罕见但灾难性的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。然而，目前尚未确定有效的治疗方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）被认为是一种潜在的治疗选择。研究人员开展了一项系统评价与Meta分析，以汇总评估使
背景：进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的一种罕见但灾难性的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。然而，目前尚未确定有效的治疗方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）被认为是一种潜在的治疗选择。研究人员开展了一项系统评价与Meta分析，以汇总评估使用ICI治疗PML疗效的文献数据。方法：检索于2026年1月24日使用PubMed、Scopus、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Embase进行。纳入标准为纳入PML患者并评估使用ICIs（包括PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂）治疗PML疗效的研究。关注的暴露因素为使用ICI治疗PML。关注的结局为生存、残疾和脑脊液（CSF）病毒载量。分析中采用率、加权均数差（WMD）及其95%置信区间（95%CI）作为效应量。结果：共纳入来自52篇文章的186例PML患者。纳入患者的生存率为62%（95%CI：52%-72%）。ICI治疗前后残疾无显著差异（WMD=?0.03；95%CI：?2.11–2.04）。另一方面，治疗与CSF病毒水平降低相关（WMD=69.20；95%CI：1.69–136.70）。结论：未来需要开展随机临床试验或比较性观察性研究，以探讨使用ICI治疗PML相较于其他治疗模式的疗效。
进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由JC多瘤病毒（JCV）再激活引起的罕见但灾难性的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，主要发生于免疫功能受损患者。JCV在普通人群中通常表现为无症状的终身持续性或潜伏性感染，多数发生于儿童期，病毒在肾脏和骨髓来源细胞中建立低水平持续性或潜伏性感染。然而，一旦免疫系统受到抑制，JCV即再激活并在少突胶质细胞中大量复制，导致CNS胶质细胞的裂解性感染，从而引发PML。获得性免疫缺陷综合征（AIDS）大流行导致了PML发病的第一次高峰，抗逆转录病毒治疗的实施降低了PML的发病率。但随着现代肿瘤治疗、多发性硬化（MS）治疗、器官移植及慢性炎症性疾病治疗的发展，PML发病率再次上升。多项研究报告了PML患者基础疾病的患病率：44%-49%的患者诊断为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，22%-31%为血液系统恶性肿瘤，9%-20%为慢性炎症性疾病，3%-4%为实体器官移植。该病相关死亡率极高，HIV患者中达75%，非HIV感染者中达90%。即使在幸存者中，大多数（70%）存在显著残疾，其中25%-50%为中度至重度残疾，高达44%的幸存者出现癫痫发作。鉴于PML相关的高死亡率和缺乏有效抗病毒治疗，研究人员探索了多种治疗策略，包括开发新药和重新利用现有药物，例如白细胞介素-7（IL-7）、抗多瘤病毒特异性T细胞过继转移、马拉维若和免疫检查点抑制剂（ICIs）。ICIs被认为是治疗PML的有前景的药物。抑制性免疫检查点分子如程序性细胞死亡-1（PD-1）、PD配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）由活化T细胞表达，在维持外周耐受中发挥重要作用。ICIs抑制这些分子，从而对肿瘤和慢性感染等疾病 Mount 免疫应答。PML的治疗选择仍然有限，鉴于其毁灭性的短期和长期结局，迫切需要治疗策略的进一步进展。然而，ICI治疗是否有效仍不清楚，主要原因是大多数已发表文献为小型病例报告和病例系列，尚无系统评价或Meta分析汇总这些数据以产生更强级别的证据。为解决这一问题，研究人员开展了系统评价与Meta分析，汇总评估使用ICI治疗PML疗效的文献数据。研究人员假设ICI与更高的生存率、残疾减少和JCV滴度降低相关。研究按照系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）进行，并在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO#CRD420261308634）前瞻性注册。检索于2026年1月24日使用PubMed、Scopus、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Embase进行，关键词为免疫检查点抑制剂和PML及其相关MeSH术语。检索结果上传至Rayyan进行筛选。纳入标准包括：（1）病例报告、病例系列、队列研究、病例对照研究和临床试验；（2）纳入PML患者；（3）评估使用ICIs（包括PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂）治疗PML的疗效。排除标准为综述或社论，或评估ICIs以外的PML治疗模式的研究。去重由Rayyan完成，然后由AAT手动检查。研究选择由AAT和TNA在Rayyan上独立完成，分歧通过讨论解决。关注的暴露因素为使用ICI治疗PML。关注的结局为生存、残疾和脑脊液（CSF）病毒载量。生存定义为研究末次随访时患者存活。残疾结局定义为治疗后末次随访时改良Rankin量表评分的残疾评分相较于基线的变化。CSF病毒载量定义为治疗后末次随访时CSF中JCV DNA水平相较于基线的变化。对随访时间不设限制，因为预期纳入研究间随访时间存在差异。使用预定表格从纳入文章中提取数据，变量包括作者信息、研究设计、样本量、所用ICI疗程、PML易感疾病、末次随访时存活患者数、基线和末次随访时平均残疾评分以及基线和末次随访时平均JCV DNA水平。根据研究设计评估纳入文章的质量：队列研究、病例对照研究和横断面研究使用Newcastle-Ottawa量表（NOS），病例报告和病例系列使用Joanna Briggs研究所（JBI）检查表。NOS由三个组成部分组成：纳入人群的选择、可比性和结局评估，评分范围为0至9分，评分高于5分表示研究质量良好。病例报告和病例系列的方法学质量使用JBI批判性评估检查表评估，病例报告和病例系列检查表分别包含8项和10项条目，每项评估为“是”、“否”、“不清楚”或“不适用”。在本综述中，满足≥80%适用标准的研究被认为具有高方法学质量。质量评估由AAT和TNA独立完成，分歧通过讨论解决。分析采用率和加权均数差（WMD）及其相关95%置信区间（95%CI）作为效应量。首先，使用率和95%CI评估生存率，率模型采用随机效应模型和双反正弦变换。其次，使用WMD及其95%CI评估残疾和CSF JCV DNA水平的变化，WMD模型同样采用随机效应模型汇总。使用Cochrane Q、I2统计量和τ2评估模型的异质性。分析使用MetaXL（EpiGear Int Pty Ltd.）版本5.3软件进行。
检索共获得859篇文章，其中185篇为重复文献。剩余674篇文章通过标题和摘要筛选，592篇因不相关、综述或社论被排除。剩余82篇文章进行全文评估，30篇因未包含关注结局数据或为已纳入文章的摘要被排除。最终52篇文章纳入最终分析。纳入来自52篇文章的共186例PML患者。大多数文章为病例报告（n=42），其次为病例系列（n=8）和回顾性队列研究（n=2）。纳入患者的平均年龄为57.7±12.97岁。质量评估显示13.5%的研究质量良好（NOS>5或JBI≥80%适用标准）。大多数文章因缺乏患者残疾或CSF JCV病毒载量数据而失分。
生存率分析：评估纳入患者生存率的模型纳入52篇文章，显示生存率为62%（95%CI：52%-72%）；模型异质性中等但显著（I2=29%，τ2=0.123，p=0.03）。亚组分析：男性纳入26篇文章，生存率为55%（95%CI：41%-70%），异质性不显著（I2=1%，τ2=0.007，p=0.44）；女性纳入16篇文章，生存率为70%（95%CI：50%-87%），异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=0.75）。恶性肿瘤患者纳入11篇文章，生存率为61%（95%CI：36%-84%），异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=0.49）；免疫缺陷患者纳入16篇文章，生存率为63%（95%CI：48%-76%），异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=0.83）；自身免疫性疾病患者纳入6篇文章，生存率为64%（95%CI：29%-93%），异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=0.42）；MS患者纳入5篇文章，生存率为76%（95%CI：36%-100%），异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=0.56）。
残疾变化分析：评估残疾变化的模型纳入8篇文章，未发现ICI治疗前后残疾有显著差异（WMD=?0.03；95%CI：?2.11–2.04）；模型异质性低且不显著（I2=0%，τ2=0.000，p=1.00）。
病毒载量变化分析：评估病毒载量变化的模型纳入22篇文章，发现治疗后CSF病毒水平较治疗前显著降低（WMD=69.20；95%CI：1.69–136.70）；模型异质性高且显著（I2=66%，τ2=4.670，p=0.00）。亚组分析：男性纳入11篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=149.45；95%CI：?28.66–327.56），异质性中等且显著（I2=45%，τ2=18.838，p=0.05）；女性纳入7篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=37.34；95%CI：?20.64–95.32），异质性中等且不显著（I2=38%，τ2=1.150，p=0.14）。恶性肿瘤患者纳入5篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=15.12×103；95%CI：?26.72×103–32.91×103），异质性高但不显著（I2=55%，τ2=160.462，p=0.06）；免疫缺陷患者纳入5篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=260.61；95%CI：?319.10–840.32），异质性高且显著（I2=74%，τ2=205.921，p=0.00）；自身免疫性疾病患者纳入2篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=267.50；95%CI：?595.04–1130.04），异质性中等但不显著（I2=48%，τ2=254.752，p=0.17）；MS患者纳入3篇文章，CSF病毒水平无显著变化（WMD=2.00×103；95%CI：?3.89×103–7.89×103），异质性中等且不显著（I2=49%，τ2=134.880，p=0.14）。
讨论部分总结：ICI的使用已革新了多种肿瘤的治疗并改善了患者生存。本系统评价与Meta分析评估了ICIs在PML患者中的效果，发现：第一，总生存率为62%，生存率因基础疾病而异；第二，治疗前后残疾无变化；第三，ICI治疗与CSF中JCV病毒载量降低相关。总生存率62%与既往韩国队列研究的57.4%、中国HIV患者的78%、西班牙HIV患者的64%相近。女性生存率（70%）高于男性（55%），既往研究未发现性别差异，本分析补充了女性可能预后更好的证据，从病理生理学角度可能与性激素对免疫调节的影响有关，女性通常能更强地产生体液和细胞T细胞应答。基于易感疾病，MS患者生存率76%、自身免疫性疾病64%、免疫缺陷63%、恶性肿瘤61%。既往研究显示非HIV患者生存率可低至20%-40%，而西班牙HIV患者多中心研究为63.6%， Natalizumab相关PML上市后前35例分析为71%。总体数据确认MS和自身免疫性疾病患者生存率最高，这与基础疾病的严重程度和ICI管理PML的病理生理学有关：恶性肿瘤患者因肿瘤相关治疗导致免疫抑制，限制骨髓合成能力；HIV或免疫缺陷患者存在免疫细胞功能或数量耗竭；而自身免疫性疾病和MS患者免疫系统失调和过度刺激，通过外周作用为主的免疫抑制剂抑制，停药并开始ICI后免疫系统能更快更强地反弹以对抗感染。分析显示ICI治疗后CSF中JCV病毒载量降低。检查点分子如PD-1、PD-L1和CTLA-4在维持外周耐受中发挥重要作用。实验证据表明，急性病毒感染期间非造血细胞类型上调PD-1/PD-L1和CTLA-4可保护周围组织免受过度初级T细胞应答。然而，在慢性抗原刺激如慢性感染中，PD-1/PD-L1和CTLA-4的上调触发抑制性信号通路导致T细胞功能障碍和耗竭，造成病毒免疫逃逸。但需注意测量时间和检测方法的差异。虽然发现病毒载量降低，但未发现残疾减少，这可能表明病毒载量降低与临床改善无关。分析未发现ICI治疗后残疾显著变化，尽管mRS评分平均降低0.03，置信区间为降低2或增加2。缺乏显著残疾变化可能由于：纳入研究随访时间较短，CNS从损伤中恢复需要数月至数年；研究可能效力不足；PML所致损伤涉及轴突变性和丢失，大脑修复能力有限；晚期疾病阶段开始治疗可能获益有限。同时需考虑ICI的副作用包括神经系统免疫相关不良事件，既往系统评价与Meta分析纳入31项临床试验的8826例肿瘤患者显示发生率为1.78×10?3%。局限性包括：缺乏比较性证据限制了发现的强度及判断ICI是否影响生存率的能力；样本量小；无法研究混杂因素如性别，因研究未提供男女比较数据；研究未报告生存的时间-事件数据，无法使用风险比分析；生存率分析受限于汇总不同研究末次随访时间的率，无法使用特定数据点因个体数据不可得。需要多中心PML注册库以更好地理解基于治疗及其他因素的生存率差异。结论：分析显示ICI治疗的PML患者生存率为62%，ICIs与JCV CSF病毒载量降低相关。应谨慎解读，生存率并不表示治疗疗效，JCV CSF病毒载量降低的临床意义不确定。未来需要随机临床试验或比较性观察性研究探讨ICI治疗PML相较于其他治疗模式的疗效。
