基线血液学状态与既往PRRT暴露对[177Lu]Lu-DOTA-TATE治疗后血液学毒性的预测价值：一项双中心研究——基线SSTR-PET参数是否提供额外预测信息

《Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Predicting Hematologic Toxicity After [177Lu]Lu-DOTA-TATE Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors Using Clinical and PET Imaging Parameters: A Two-center Study

　　

目的：血液学毒性是导致[177Lu]Lu-DOTA-TATE肽受体放射性核素治疗（PRRT）延迟或提前终止的最常见不良反应。本研究评估基线临床、实验室及定量生长抑素受体（SSTR）-PET参数作为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）血液学毒性预测因素的价值，重点关注影像学是否在常规可获得的临床与实验室数据之外提供附加价值。 方法：本双中心回顾性研究纳入96例接受1–4个周期[177Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT治疗的患者。血液学毒性定义为依据最低点全血细胞计数（CBC）值、较基线出现的CTCAE分级加重。采用单因素分析评估基线临床、血液学及[68Ga]Ga-DOTA-TOC PET参数，随后对≥3级血液学毒性进行多因素logistic回归分析。 结果：至少一项血液学参数出现≥3级血液学毒性者20例（20.8%）。基线血液学状态较差（表现为基线血液学分级较高及相应血值较低）与≥3级毒性相关。既往PRRT暴露较多亦与≥3级毒性增加相关。多因素分析中，较高的基线血小板分级（OR，6.64；95% CI，1.72–30.36；P＝0.0091）及较多的既往PRRT周期数（OR，1.38；95% CI，1.03–1.86；P＝0.030）仍与≥3级血液学毒性独立相关。基线PET参数与血液学毒性未见一致性关联。 结论：基线血液学状态与既往PRRT暴露有助于识别严重血液学毒性风险升高的患者，而所评估的基线SSTR-PET参数在临床与血液学数据之外未提供额外预测价值。

研究背景：胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）是起源于胃肠道与胰腺神经内分泌细胞的一类异质性肿瘤，近几十年来发病率上升。以[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE进行的肽受体放射性核素治疗（PRRT）已成为生长抑素受体（SSTR）阳性GEP-NETs的既定治疗手段，并基于其在进展期或晚期患者中显示的临床获益被纳入常规临床实践。随着PRRT应用扩大，其安全性受到越来越多关注。血液学毒性是PRRT主要的剂量限制性不良反应，骨髓受到循环中放射性标记肽及骨骼滞留活性的照射，3–4级血液学毒性约见于11%的受治患者。细胞减少通常为一过性，但可能增加感染与出血风险，并导致治疗延迟或提前终止，从而限制可给予的累积活度。治疗前识别血液学毒性风险升高的患者，有助于加强监测、调整剂量及制定个体化治疗计划。既往报道中，基线血细胞计数偏低是最一致的危險因素之一，年龄较大、肾功能受损及肿瘤负荷广泛亦被不同程度地与血液学毒性相关联。然而，由于各研究报告的预测因素并不一致，可靠的治前风险评估仍具挑战性。SSTR显像在PRRT前常规进行以确认SSTR表达，治前SSTR-PET摄取已有报道与后续[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE在肿瘤与危及器官中的吸收剂量相关，但变异较大。这些发现提示基线SSTR-PET参数也可能有助于预测血液学毒性，但其是否在常规可获得的临床与实验室数据之外提供附加预测价值尚不明确。因此，本研究旨在识别GEP-NETs患者接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT后血液学毒性的预测因素，主要目标为识别≥3级血液学毒性的预测因素，次要目标为识别各血液学谱系任何级别毒性的预测因素，并评估基线定量SSTR-PET参数是否在临床与实验室数据之外提供附加预测信息。

研究方法与结论：本回顾性双中心研究纳入2020年1月至2022年12月间接受1–4个周期[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT治疗的患者，排除有α粒子治疗或⁹⁰Y基PRRT史、PRRT后立即失访、基线全血细胞计数（CBC）数据缺失及非GEP-NET诊断（如副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤）者，最终96例纳入分析。血液学毒性依据CTCAE 5.0版，以基线至末次周期后3个月内的最低点CBC值、按较基线的分级加重来定义。PRRT按NANETS/SNMMI操作指南实施，每周期标准活度为7.4 GBq，静脉输注30分钟，并给予含L-赖氨酸与L-精氨酸的氨基酸溶液以减轻肾脏照射。分析PRRT前的基线[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC PET/CT，于脾脏摄取最高区放置20 mm直径感兴趣体积（VOI）获得SUV_max，于L4椎体中心放置20 mm直径VOI测量骨髓SUV_mean，于左心室测量血池SUV_mean；骨转移范围按0（无转移）、1（≤5个病灶）、2（>5个病灶但非弥漫）、3（弥漫性骨转移）视觉分级，并以骨转移范围分级与Krenning评分之积计算基于PET的骨转移负荷评分。研究结论为：基线血液学状态较差与既往PRRT暴露较多与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT后严重血液学毒性风险升高相关，而本研究评估的基线定量SSTR-PET参数未在临床与血液学数据之外提供额外预测价值；常规治前血液学与治疗史数据或可为PRRT前血液学风险评估提供实用基础。

关键技术方法：研究采用双中心回顾性队列设计，样本来源于两家机构2020年1月至2022年12月接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT的GEP-NETs患者，经筛选后96例纳入；以最低点CBC值按CTCAE 5.0版进行血液学毒性分级；对基线[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC PET/CT行定量分析（脾脏SUV_max、骨髓SUV_mean、血池SUV_mean及基于PET的骨转移负荷评分）；统计分析采用Wilcoxon符号秩检验、Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验、单因素logistic回归及多因素logistic回归，并以Firth惩罚logistic回归作敏感性分析。

研究结果：

患者特征：平均年龄60.7±9.9岁，男性52例（54.2%）。平均血清肌酐0.82±0.20 mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）90.0±15.4 mL/min/1.73 m2。53例（55.2%）存在骨转移，其中1级12例、2级19例、3级22例。78例（81.3%）接受过既往全身治疗，21例（21.9%）接受过既往化疗，12例（12.5%）接受过既往放疗（其中8例针对骨转移）。22例（22.9%）接受过既往PRRT，平均累积给药活度26.9±10.3 GBq。7例（7.3%）行脾切除术。基线PET参数：脾脏SUV_max平均20.4±9.6，骨髓SUV_mean 0.87±1.17，血池SUV_mean 0.83±0.28。

PRRT后亚急性血液学毒性的发生率：患者平均接受3.23个周期（范围1–4），研究治疗期间平均累积给药活度27.4±7.8 GBq。基线时无患者存在3或4级血液学毒性。PRRT后平均血红蛋白（Hb）由12.3±1.7 g/dL降至10.8±2.0 g/dL，白细胞（WBC）计数由6.47±2.11降至3.67±1.43×10³/μL，血小板计数由239.6±102.2×10³/μL降至132.3±71.7×10³/μL（均P<0.0001）。任何级别贫血、白细胞减少及血小板减少分别发生于49例（51.0%）、54例（56.3%）及43例（44.8%）；≥3级贫血、白细胞减少及血小板减少分别发生于9例（9.4%）、11例（11.5%）及12例（12.5%）。总体而言，80例（83.3%）出现至少一项血液学参数的任何级别血液学毒性，20例（20.8%）出现≥3级毒性。≥3级血液学毒性发生率随基线Hb、WBC及血小板CTCAE分级升高而总体增加。

血液学毒性的临床预测因素：单因素比较中，基线血液学分级及相应血细胞计数是三个谱系中与毒性最一致的关联参数，对≥3级结局尤为如此；既往PRRT暴露（周期数与累积活度） additionally与≥3级WBC及血小板毒性相关。单因素logistic回归分析中，基线血液学分级（Hb、WBC、血小板）及相应血细胞计数是与毒性最一致的关联因素。对于任何级别毒性，其他关联包括骨转移（Hb毒性）、eGFR、年龄及脾切除术（WBC毒性）。对于≥3级毒性，基线血液学分级关联最强（OR范围2.58–10.71；均P<0.05），较多的既往PRRT周期数与较高的既往PRRT累积活度亦与WBC及血小板毒性风险增加相关。对于影响至少一项血液学参数的≥3级毒性，较高的基线Hb、WBC及血小板分级与毒性风险增加相关（OR分别为2.53、3.86及10.02；均P<0.05），相应较低的血细胞计数亦然；较多的既往PRRT周期数（OR，1.58；P＝0.0006）与较高的既往PRRT累积活度（OR，1.07；P＝0.0004）亦与毒性风险增加相关。鉴于影响至少一项血液学参数的≥3级毒性事件有限（n＝20），多因素logistic回归仅纳入基线血小板分级与既往PRRT周期数。多因素分析中，较高的基线血小板分级（OR，6.64；95% CI，1.72–30.36；P＝0.0091）与较多的既往PRRT周期数（OR，1.38；95% CI，1.03–1.86；P＝0.030）均仍与影响至少一项参数的≥3级血液学毒性独立相关。为处理方法中模型规模受限可能带来的遗漏变量偏倚，研究人员以Firth惩罚logistic回归进行敏感性分析，在原有两个预测因素基础上分别及联合纳入三个候选变量：骨转移既往放疗、既往化疗及基于PET的骨转移负荷。在这些敏感性模型中，基线血小板分级仍为最稳健的预测因素（OR范围4.41–4.57；经Firth惩罚后较主要估计值有所衰减），既往PRRT周期数的效应估计值保持相对稳定（OR范围1.33–1.38），但随协变量增加统计学显著性逐渐减弱（P范围0.037–0.073），这可能反映事件数有限导致精度下降而非效应估计值的实质改变。三个候选变量在任何模型中均未达统计学显著性（均P>0.10）。

血液学毒性的PET影像预测因素：在所评估的PET衍生参数中，仅观察到孤立关联。单因素比较中，较高的骨髓SUV_mean与≥3级WBC毒性相关（P＝0.0245），而脾脏SUV_max与血池SUV_mean未见显著关联。单因素logistic回归分析中，较高的脾脏SUV_max与任何级别血小板毒性风险降低相关（OR，0.95；95% CI，0.91–1.00；P＝0.0424），而骨髓SUV_mean与血池SUV_mean与任何血液学毒性结局均无显著关联。较高的基于PET的骨转移负荷与≥3级WBC毒性风险增加相关（OR，1.16；95% CI，1.00–1.35；P＝0.0494）。总体而言，在所评估的PET衍生参数或血液学毒性结局之间未观察到一致性关联。

讨论与结论：本双中心研究中，基线血液学状态较差与既往PRRT暴露较多与严重血液学毒性风险增加相关；基线血小板分级与既往PRRT周期数仍与影响至少一项血液学参数的≥3级毒性独立相关；相反，所评估的基线SSTR-PET衍生参数与血液学毒性关联有限且不一致。上述发现提示，治前即可获得的基线血液学状态与既往PRRT史或有助于识别严重血液学毒性风险升高的患者。本队列≥3级血液学毒性发生率高于NETTER-1与NETTER-2关键试验，这一差异可能部分反映本组骨转移患病率更高、既往治疗暴露更多；本组超过半数患者存在骨转移，而广泛骨转移患者中亦已有严重血液学毒性报道；本队列更多患者接受过既往全身治疗，包括22.9%接受过既往PRRT，而NETTER-2纳入初治患者、NETTER-1主要纳入既往接受生长抑素类似物治疗者；毒性判定方式的差异亦可能有影响，尽管de Vries-Huizing等采用可比的基于最低点的方法、在无既往PRRT的队列中报告了较低的严重毒性发生率，支持治疗史差异的潜在重要性。基线血液学状态较差是最一致的严重毒性预测因素之一，与既往关于基线血液学危险因素的研究一致；值得注意的是，关联跨越造血谱系，基线血小板状态与后续Hb及WBC毒性相关，基线Hb状态与血小板毒性相关，这些跨谱系关联可能反映骨髓储备的整体下降而非孤立的谱系特异性易感性；造血干/祖细胞中已报道的生长抑素信号与SSTR2表达可能为跨造血谱系的易感性提供生物学基础。既往PRRT周期数仍与≥3级毒性独立相关，反复骨髓照射可能累积性损害造血储备，提示接受PRRT再治疗的患者或需更密切的血液学监测。相反，基线PET参数预测价值有限；虽然骨髓与脾脏摄取存在孤立关联，但这些发现在不同毒性结局或分析方式间并不一致；尽管治前SSTR-PET摄取与后续吸收剂量相关，但已报道存在较大变异；此外，SSTR-PET摄取可能并不直接反映功能性造血储备，单次基线[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC PET/CT扫描可能不足以代表[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE治疗期间的骨髓照射暴露；因此，所评估的PET参数在常规可获得的临床与血液学数据之外提供的预测信息似乎有限。若干孤立关联，包括较年轻年龄与较高eGFR与任何级别WBC毒性相关、较高脾脏摄取与任何级别血小板毒性风险降低相关，与传统预期相反或缺乏明确生物学依据；既往研究反而将肾功能受损识别为严重血液学毒性的危险因素；由于这些关联仅限于任何级别毒性且在各项分析中不一致，应谨慎解读，可能为多重比较所致的偶然发现。上述发现具有潜在临床意义，因为基线CBC参数与既往PRRT史在治前即可获得而无需额外检查；基线血液学状态较差或既往PRRT暴露较多的患者或可从治疗期间更密切的血液学监测中获益；然而，该多因素模型应视为探索性而非经过验证的预测工具。本研究受限于回顾性设计、样本量适中及≥3级毒性事件数较少，后者限制了多因素分析并降低了效应估计的精度；此外，基线SSTR-PET参数可能并不直接代表治疗相关的骨髓吸收剂量；需要更大规模、经外部验证的前瞻性研究来证实这些发现并开发临床适用的风险预测模型。结论译文：总之，基线血液学状态较差与既往PRRT暴露较多与[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT后严重血液学毒性风险增加相关，而本研究评估的基线定量SSTR-PET参数未在临床与血液学数据之外提供额外预测价值；因此，常规治前血液学与治疗史数据或可为PRRT前血液学风险评估提供实用基础。