西罗莫司改善常见变异型免疫缺陷病相关免疫失调性肝脾肿大：一例病例报告及文献复习

《Rheumatology International》：Sirolimus-induced improvement of immune dysregulation associated hepatosplenomegaly in common variable immunodeficiency: a case-based review

　　

常见变异型免疫缺陷病（CVID）是成人最常见的原发性免疫缺陷病。CVID患者以抗体缺陷为主，表现为血清免疫球蛋白G、A和/或M水平降低。该病常并发非感染性器官受累，包括继发于免疫失调和淋巴细胞增殖的肝脾肿大。西罗莫司是一种mTORC1抑制剂，在移植医学中作为免疫抑制剂使用，并越来越多地应用于伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的先天性免疫错误，包括CVID及单基因CVID样疾病。因此，本研究描述一例50岁患者，其确诊CVID已5年，接受规律静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗，尽管已采取充分的感染预防措施，仍出现进行性肝脾肿大和血细胞减少。患者主诉腹部进行性增大、呼吸困难和乏力，并注意到日间和夜间过度出汗，最初部分归因于绝经状态。体格检查证实存在明显的肝脾肿大。初始评估排除了急性感染和明显淋巴瘤。腹部影像学显示肝脾肿大但无局灶性病变，提示可能与CVID相关的免疫介导性淋巴细胞增殖。西罗莫司作为减少类固醇用量的药物，被用于推测存在的免疫失调。在西罗莫司治疗期间，脾脏长度从治疗前的23 cm降至治疗5个月后的13 cm和7个月后的12 cm，肝脏大小从18 cm降至15 cm。血小板计数从37×103/μL升至75×103/μL，天冬氨酸氨基转移酶活性从77 U/L降至58 U/L，丙氨酸氨基转移酶从93 U/L降至47 U/L。然而，白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶活性升高持续存在。患者报告全身症状和腹部症状改善，治疗期间未发生严重感染并发症。本病例显示，在复杂性CVID中，西罗莫司可带来显著的器官反应和部分血小板反应，提示对于经仔细筛选的伴有CVID相关免疫失调及淋巴细胞增殖性肝脾受累的患者，可考虑mTOR抑制治疗，但其疗效和安全性尚需在更大规模研究中证实。

引言

西罗莫司（又称雷帕霉素）是一种大环内酯类化合物，最初从土壤细菌吸水链霉菌中分离，最初作为抗真菌药物开发。后续研究发现，其最重要的特性是与选择性抑制mTOR相关的强免疫抑制和抗增殖作用。进入细胞后，西罗莫司与胞内蛋白FKBP-12结合，该复合物抑制mTORC1激酶，从而干扰驱动细胞周期从G1期向S期进展、蛋白质合成和细胞生长的信号转导通路。在免疫细胞中，西罗莫司主要不是抑制细胞因子产生，而是阻止淋巴细胞对细胞因子刺激作出反应，抑制T细胞增殖以及由白细胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和集落刺激因子（CSF）等多种细胞因子诱导的增殖反应。通过类似的mTOR依赖通路，西罗莫司还影响B细胞活化、分化和抗体产生，并可调节调节性T细胞功能。这些综合效应解释了其作为移植免疫抑制剂的临床应用，以及近年来作为免疫失调和淋巴细胞增殖性并发症靶向治疗的应用。本病例的独特性在于，关于西罗莫司用于CVID相关肝脾肿大的医学文献非常有限，且尚无既定标准。尽管该患者肝脾肿大的确切原发原因仍不明确，但西罗莫司通过抑制淋巴细胞增殖和炎症反应，似乎控制了潜在致病过程，导致肝脾体积逐渐缩小。该病例对风湿病学具有重要意义，因为CVID伴随的免疫失调不仅可导致反复感染，还可出现自身免疫性血细胞减少、肉芽肿性疾病、淋巴细胞增殖和肝脾肿大，这些特征可能与系统性自身免疫或自身炎症性疾病重叠。即使对风湿病学家而言，管理仍然困难，尤其当免疫调节治疗必须与感染风险增加相权衡时。通过抑制mTOR依赖性淋巴细胞活化和增殖，西罗莫司提供了更具靶向性的治疗选择。本报告中观察到的肝脾肿大改善提示，mTOR抑制可能使伴有显著非恶性淋巴细胞增殖的特定CVID患者获益。本报告补充了描述西罗莫司用于CVID伴肝脾肿大患者的有限文献，强调需要制定标准化临床指南，并将西罗莫司视为特定肝脾肿大患者的治疗选择。本病例为基础的文献复习按照病例为基础综述标准（CABARET）和CARE报告指南（EQUATOR Network）完成。

病例报告

一例50岁女性，2022年确诊CVID，因进行性多器官受累接受评估。确诊前两年内，她经历反复严重呼吸道和全身感染，详细病史显示近三十年来频繁发生鼻窦肺部感染。确诊以来，一直接受规律静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗（过去3年共每周期40 g）。既往史包括CVID相关淋巴细胞增殖综合征、自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症，曾接受利妥昔单抗治疗，获得短暂血液学和临床反应。她还有疑似代表肉芽肿-淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）的间质性肺病、疑似骨髓增生异常综合征、脑血管小血管退行性改变、肝脾肿大和食管静脉曲张。肝脾肿大自2025年4月起被记录。5月随访时，她报告腹部不适加重、前屈时疼痛、劳力性呼吸困难、非意愿性体重下降、反复鼻出血和两个月慢性咳痰史。过去一个月内，她还注意到日间和夜间过度出汗，最初部分归因于绝经状态。腹部超声显示肝脾肿大，肝脏增大且回声均匀（头尾径18 cm，正常10–12.5 cm），脾脏显著增大，长度23 cm（正常7–13 cm），并见2.5 cm副脾。脾静脉和门静脉扩张（达17–21 mm），胃和肝门周围可见大量侧支静脉，符合CVID相关肝脾受累背景下的门静脉高压。胸部计算机断层扫描显示右上叶第1段11 mm结节，双肺多发磨玻璃结节和影，伴小叶间隔增厚和轻度支气管扩张，提示符合CVID背景下GLILD的间质性肺病，并伴纵隔和肺门淋巴结肿大。腹部和盆腔CT证实明显肝脾肿大。其他检查显示上消化道内镜见红斑性胃病，超声心动图左心室收缩功能保留（射血分数58%），肺功能正常但弥散功能中度降低（TLCO 75%）。鉴于肝酶升高和血小板计数下降，患者与血液科和风湿科医生讨论。由于脾脏极度增大、食管静脉曲张和相关血流动力学不稳定，脾切除术因预期围手术期死亡风险高而禁忌。因此考虑药物治疗策略，包括开始西罗莫司。在此基础上，西罗莫司以1 mg/日隔日给药。2025年11月下旬最近一次随访时，经数月西罗莫司治疗，患者一般状况良好，无胃肠道、呼吸道或泌尿生殖系统主诉。住院期间，她接受40 g IVIG，并予氢化可的松和氯马斯汀预处理，耐受良好。此时持续的白细胞减少和中性粒细胞减少与西罗莫司治疗下总体临床稳定但残余血细胞减少相一致。治疗期间未发生严重感染并发症。

讨论

脾肿大是CVID常见且具临床意义的表现，反映慢性免疫激活、良性淋巴增殖以及部分患者继发性门静脉高压的累积负担。在近期一组CVID合并非肝硬化性门静脉高压（NCPH）患者队列中，脾肿大见于80%以上病例，强调脾脏是该病免疫介导性血管和淋巴病理的主要靶器官。除血管机制外，良性淋巴增生、肉芽肿性浸润、伴代偿性髓外造血的自身免疫性血细胞减少以及较少见的明显淋巴瘤，均促进CVID脾脏增大，并与复杂临床表型密切相关。肝脏受累在CVID中也常见，但通常作为门静脉高压性脾肿大的背景驱动因素，而非主要临床问题。结节性再生性增生（NRH）现被认为是CVID相关肝病的主要组织学模式，据信源于免疫介导的肝内血管病变，导致肝窦血流改变、肝细胞损伤和再生，最终引起非肝硬化性门静脉高压。肝受累现越来越多地被认识为CVID的非感染性并发症，包括结节性再生性增生、门窦血管病、非肝硬化性门静脉高压以及较少见的自身免疫样肝炎。尽管认识不断增加，该并发症的潜在原因、监测和最有效治疗仍不完全清楚。在此背景下，肝肿大可能存在，但脾肿大常成为门静脉高压和免疫驱动性淋巴增殖的主要临床表现。免疫表型研究一致显示，伴有脾肿大和其他炎症并发症的CVID患者常出现CD21^low B细胞扩增，这是一种“先天样”、慢性活化的B细胞亚群，富含自身反应性和组织归巢克隆。CVID中循环CD21^low B细胞的原始描述表明，其扩增与脾肿大和肉芽肿性疾病密切相关，这些细胞在表型上类似具有慢性抗原暴露特征的组织样记忆B细胞。后续研究和分类方案证实，CD21^low B细胞频率增高，常伴过渡型和边缘区样B细胞减少，与脾肿大及复杂CVID表型（包括自身免疫和肉芽肿受累）强烈相关。在此背景下，肝肿大如存在，通常被解释为门静脉高压性和炎症性肝脏受累的继发表现，与脾脏免疫驱动性淋巴增殖共存，而非孤立性肝细胞过程。西罗莫司（雷帕霉素）是一种大环内酯类药物，与胞内免疫亲和素FKBP12结合形成复合物，选择性抑制其机制靶点mTORC1，后者是整合T细胞受体、共刺激、细胞因子和营养信号以控制淋巴细胞生长、增殖和效应分化的中心激酶。抑制mTORC1可阻断IL-2驱动的细胞周期进展，限制常规T细胞克隆扩增和效应分化，抑制生发中心B细胞增殖和浆母细胞形成，同时相对保留甚至促进调节性T细胞的产生和功能。通过对致病性效应T细胞、活化B细胞和调节回路的协调作用，西罗莫司直接靶向脾脏慢性良性淋巴增殖及继发性门静脉高压性肝脾肿大所依赖的免疫代谢程序。相关先天性免疫错误的临床经验提供了有力概念验证，表明西罗莫司可有效缩小免疫介导性脾肿大和相关器官肿大。在自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）中，西罗莫司对难治性自身免疫性血细胞减少患者诱导快速且常完全的反应，同时淋巴结病和脾肿大消退或显著缩小。在活化PI3K-δ综合征（APDS）这一以非恶性淋巴结病和肝脾肿大为特征的CVID样疾病中，也有类似观察，西罗莫司治疗使淋巴增殖明显改善、脾肿大消退。重要的是，经典CVID中的一项概念验证病例显示，西罗莫司可逆性抑制一例广泛淋巴结病和脾肿大患者的严重良性淋巴增殖和血小板减少，提示mTOR依赖通路在CVID相关淋巴扩增中同样发挥作用。综上，这些机制和临床数据为在具有临床显著免疫驱动性脾肿大、尤其伴可能反映门静脉高压性和淋巴增殖性肝脏受累的肝肿大的CVID患者中使用西罗莫司作为靶向mTOR抑制剂提供了有力依据。在本例50岁患者中，长期诊断延迟伴反复鼻窦肺部和全身感染，随后出现淋巴增殖性疾病、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症和疑似GLILD，清楚将其归入“复杂性”CVID表型，其中脾肿大和多器官受累尤为常见。显著脾肿大（23 cm）、肝肿大、门静脉和脾静脉扩张及食管静脉曲张，与既往队列报道的免疫介导性肝血管损伤和结节性再生性增生背景下的CVID相关非肝硬化性门静脉高压高度一致。在此背景下，脾脏既是疾病负担的标志也是驱动因素，反映良性淋巴增生、门静脉高压性淤血和脾功能亢进的共同作用，在本例中除疑似骨髓增生异常改变外，可能促成了全血细胞减少。既往报道表明，免疫调节治疗可改善某些CVID患者的肝脏受累。Roosens等描述利妥昔单抗治疗后结节性再生性增生相关非肝硬化性肝病改善。然而在本例中，利妥昔单抗不足以控制肝脾和淋巴增殖特征，而随后开始西罗莫司导致脾脏缩小和肝功能生化改善。本例观察到的反应与Deenick等的发现一致，即雷帕霉素减少CVID患者淋巴增殖并改善血小板减少。综上，这些病例表明不同类型的靶向免疫调节可能有助于特定免疫失调为主的CVID患者，尽管当前证据仍限于单个病例报告。本病例的风湿病学意义不在于特定风湿性疾病，而在于患者非感染性并发症背后的免疫失调。自身免疫性血细胞减少和非恶性淋巴增殖是CVID公认特征，可与肉芽肿性或炎症性器官受累并存。管理这些情况困难，因为常规免疫抑制可能增加本已免疫功能受损患者的感染风险。西罗莫司通过抑制mTOR依赖性淋巴细胞活化和增殖，提供更具靶向性的免疫调节选择。此处观察到的有利临床反应提示，通路导向治疗可能对特定CVID相关免疫失调患者有用，但支持证据有限，治疗必须个体化。本研究对RHEI的补充：Rheumatology International既往文章探讨了免疫缺陷与自身免疫之间的倾向，包括CVID表现为系统性红斑狼疮，以及风湿病利妥昔单抗治疗后出现低丙种球蛋白血症。这些报告指出区分原发免疫功能障碍、自身免疫病和治疗所致免疫缺陷的挑战，但未阐明mTOR抑制在伴非恶性淋巴增殖和肝脾受累的经典CVID中的应用。此类患者有时出现在风湿科日常实践中，因为不明原因血细胞减少、系统性炎症症状、淋巴结病、肝脾肿大和疑似自身免疫病常导致转诊至风湿科。本例描述一名复杂CVID成人患者，伴显著脾肿大、血细胞减少和门静脉高压性肝脏受累，对免疫球蛋白替代和利妥昔单抗反应不佳。开始西罗莫司后，脾脏缩小，肝功能生化和血红蛋白改善，全身症状和劳力性呼吸困难均缓解。器官受累改善比血液学反应更明显，提示持续血细胞减少可能并非单一机制所致。脾功能亢进、骨髓异常和免疫介导性细胞破坏可能均起作用。该发现的风湿病学重要性更多在于管理免疫失调而非诊断特定风湿病。对于更广泛免疫抑制会带来显著感染风险的患者，西罗莫司提供了靶向免疫调节策略。ALPS和APDS的经验为靶向mTOR通路提供了依据，而既往报道的CVID中淋巴增殖和血小板减少对雷帕霉素的反应提供了最接近的临床比较。然而，不能假设每位经典CVID患者都存在相同机制。本病例不能证明西罗莫司在CVID中的疗效，而是提示对于经仔细筛选的难治性多系统淋巴增殖性疾病患者可考虑该治疗，并支持在更大群体中进一步研究。

结论与未来展望

本病例提示，西罗莫司可能对伴免疫失调、显著脾肿大、血细胞减少和门静脉高压性肝脾疾病的复杂CVID提供临床获益。治疗后，尽管对免疫球蛋白替代治疗和利妥昔单抗反应不足，脾脏缩小，肝功能生化和血红蛋白水平改善，全身症状和劳力性呼吸困难缓解。值得注意的是，器官受累改善比血液学反应更明显，反映CVID血细胞减少的复杂多因素性质。本病例对风湿病学家尤其相关，因为不明原因血细胞减少、淋巴结病、肝脾肿大和系统性炎症症状的患者可能最初因疑似自身免疫或自身炎症性疾病转诊。在选择免疫调节治疗和评估相关感染风险时，识别潜在免疫缺陷至关重要。仍有若干未解决问题。首先，西罗莫司用于经典CVID的当前数据主要来自个别病例报告，尚未确定哪些患者最可能获益、最佳开始治疗时机或治疗持续时间。理想剂量和治疗药物浓度、反应持久性及停药后复发风险仍不明确。其次，免疫介导性淋巴增殖、脾功能亢进、骨髓异常和门静脉高压性淤血在观察到的临床反应中的具体作用无法从单例确定。mTOR通路激活与患者肝脾或疑似肺部受累之间的直接联系未被证实。因此，未来研究应聚焦于接受西罗莫司治疗的复杂CVID患者的前瞻性多中心队列和疾病特异性登记。结局应采用脾脏和肝脏体积、肝功能生化、门静脉高压、血细胞计数、肺部受累、糖皮质激素暴露、感染、不良事件和患者报告生活质量等标准化指标评估。连续评估潜在生物标志物，包括CD21^low B细胞频率、可溶性白细胞介素-2受体浓度和PI3K–AKT–mTOR通路激活标志物，可能有助于识别与治疗反应相关的免疫失调主导表型。还需开展西罗莫司、利妥昔单抗和其他靶向治疗的比较研究，以明确各自作用，并确定单器官改善是否转化为持续临床获益。在更强证据出现之前，西罗莫司应在多学科诊疗中逐例考虑，并密切监测毒性和感染。