《Rheumatology International》：Prevalence of generalized joint hypermobility, hypermobility spectrum disorders and Ehlers-Danlos syndrome: systematic review and meta-analysis
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摘要：广泛性关节过度活动症（GJH）较为常见。当满足过度活动谱系障碍（HSD）和埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）的诊断标准时，过度活动可导致多种负面后果及合并症。然而，上述不同疾病的患病率数据尚缺乏。因此，本研究旨在评估这些过度活动相关疾病的患病率。研究人员于2
摘要：广泛性关节过度活动症（GJH）较为常见。当满足过度活动谱系障碍（HSD）和埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）的诊断标准时，过度活动可导致多种负面后果及合并症。然而，上述不同疾病的患病率数据尚缺乏。因此，本研究旨在评估这些过度活动相关疾病的患病率。研究人员于2024年1月25日进行系统性检索，并于2025年5月28日更新检索。检索数据库包括Ovid MEDLINE、Ovid Embase、CINAHL及PEDro，遵循针对各数据库调整的预设检索策略（PROSPERO注册号CRD42024505862），纳入MeSH术语“Ehlers Danlos Syndrome”“Prevalence”“Epidemiology”及关键词“Hypermobility Spectrum Disorder”“Generalized joint hypermobility”“Systematic review”。共筛选3633条独立记录，最终纳入17项研究。荟萃分析显示，女性GJH的合并患病率为9.5%（95% CI: 5.5; 15.8），I2=95.5%；男性为5.2%（95% CI: 3.0; 9.0），I2=94.8%。年龄≥51岁组的证据基础不足以得出稳健估计值。仅有一项研究报告了18–50岁个体的HSD和过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征（hEDS）患病率，结果显示女性HSD患病率为38%，男性为39%；女性hEDS患病率为2%，男性为0%。因此，现有证据无法就HSD/hEDS的人群水平患病率得出可靠结论。本研究表明GJH较为常见，但存在显著异质性和宽泛的预测区间，因此在解读合并患病率时必须谨慎。此外，研究还发现关于GJH、尤其是HSD和EDS患病率存在显著的知识空白。研究结果凸显了获取更多此类疾病患病率数据的困难性与必要性，以便理解其对患者个体、医疗保健服务及社会的影响。
方法
人群：纳入包含一般人群（无论地理区域）患病率数据且涉及年龄≥5岁个体的研究。排除针对特定患者群体或运动员等非一般人群的研究。
条件：纳入的条件包括GJH、HSD及EDS，其诊断依据2017年国际埃勒斯-当洛斯综合征分类及《关节过度活动及相关状况分类框架》。GJH的评估需使用Beighton评分，因其是评估GJH最常用且可靠的工具。研究需采用符合当前推荐的成人及儿童截断值。由于关节活动度随年龄增长而下降，国际埃勒斯-当洛斯综合征联盟委员会提出了年龄特异性GJH截断值：青春期前儿童及青少年Beighton评分≥6，青春期男性和≤50岁女性≥5，≥51岁者≥4。纳入使用这些截断值或提供数据可计算不同年龄组患病率的研究。评估既往过度活动的五部分问卷（5PQ）亦视为适用。患病率按性别及年龄分组呈现：5–18岁、18–50岁及≥51岁。
研究类型：纳入观察性研究，需全文可获取并报告原始患病率数据。排除重复报告、会议摘要、信件、无原始分析的研究，以及针对特定疾病/综合征/损伤的过度活动研究、临床试验、病例报告、叙述性综述、观点文章、评论或社论，同时排除样本量<100例的研究。
检索策略：系统性检索策略遵循PRISMA指南，由信息专家协助制定。检索自建库至2024年1月25日在Ovid MEDLINE、Ovid Embase、CINAHL及PEDro数据库中进行，仅纳入同行评议期刊发表的研究。2025年5月28日进行了补充检索。
研究选择：纳入报告GJH、HSD或EDS患病率的儿童或成人人群研究（横断面或队列设计）。从数据库中识别的引文经去重后，由四名评审员中的任意两人进行标题和摘要筛选，随后进行全文筛选。补充检索以相同方式进行。
偏倚风险评估：使用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）的患病率研究报告关键评价清单进行偏倚风险评估。该工具包含9个项目，涵盖外部效度、内部效度、测量偏倚及分析相关偏倚。四名独立评审员成对进行评估。评估基于定性判断而非仅依据满足标准的数量。
数据提取：由四名评审员提取数据，包括作者、发表年份、国家、疾病类型、研究人群规模、病例数及患病率。
结果合成：因不同年龄组截断值不同，分别计算各年龄组患病率。荟萃分析采用广义线性混合模型（GLMM）估计合并患病率。按年龄组及性别进行亚组分析，使用Cochran’s Q检验和I2指数评估异质性。通过留一法敏感性分析探讨单个研究对合并估计值的影响。若某亚组仅有不足两项研究报告数据，则进行无荟萃分析的叙述性综合（SWIM）。
结果
检索结果：初步检索及2025年5月28日的补充检索共识别9152条记录，去重后筛选3633条独立记录。标题和摘要筛选后，209项研究进入全文筛选阶段。最终17项研究符合纳入标准并通过偏倚风险评估。无一研究因偏倚风险评估而被排除。
研究特征：17项研究中，3项来自亚洲，1项来自非洲，2项来自澳大利亚，1项来自北美，10项来自欧洲。所有17项研究均涉及GJH。仅有一项研究报告了HSD和EDS的患病率，因此仅GJH的估计值可进行荟萃分析，无法就HSD/hEDS的人群水平患病率得出可靠结论。无一研究报告使用5PQ。
偏倚风险评估：主要不足体现在问题2“研究参与者是否以适当方式抽样？”和问题9“应答率是否充足，若不足，是否妥善处理低应答率？”，有8项研究被评为存在不足。四项研究在问题4“研究对象和环境是否详细描述？”方面存在不足。三项研究在问题1“抽样框架是否适合目标人群？”和问题5“数据分析是否充分覆盖所识别样本？”方面存在不足。一项研究在问题3“样本量是否充足？”、问题6“是否使用有效方法识别疾病？”及问题8“统计分析是否恰当？”方面存在不足。
GJH患病率：荟萃分析显示，女性GJH合并患病率为9.5%（95% CI: 5.5; 15.8），I2=95.5%；男性为5.2%（95% CI: 3.0; 9.0），I2=94.8%。在5–18岁女孩中，患病率为13.1%（95% CI: 9.5; 17.7），I2=96.2%；同龄男孩为6.21%（95% CI: 3.4; 10.9），I2=96.3%。在18–50岁成年女性中，合并患病率为15.5%（95% CI: 8.5; 26.7），I2=93.3%；男性为6.2%（95% CI: 3.1; 11.7），I2=65.6%。留一法敏感性分析未改变结果。在≥51岁成年人中，仅有两项研究报告了女性患病率，合并患病率为0.1%（95% CI: 0.0; 0.8），I2=0.0%；男性为0%（95% CI: 0.0; 2.4）。该年龄组的证据基础不足以得出稳健估计值。
HSD和EDS患病率：一项研究报告了18–50岁个体的HSD患病率，女性为38%，男性为39%。该研究也是唯一评估同一年龄组hEDS患病率的研究，女性为2%，男性为0%。无一研究报告5–18岁或≥51岁年龄组的HSD患病率。此外，亦无研究报告5–18岁或≥51岁年龄组任何类型EDS的患病率。其他类型EDS（除hEDS外）在任何组别中均未见报告。
讨论
本系统综述与荟萃分析显示，基于17项研究的数据，女性GJH合并患病率为9.5%（95% CI: 5.5; 15.8），I2=95.5%；男性为5.2%（95% CI: 3.0; 9.0），I2=94.8%。由于研究间存在异质性，解读结果时必须谨慎。女性I2=95.5%和男性I2=94.8%表明存在显著异质性。预测区间可能比合并点估计值更能提供临床上有意义的不确定性信息。
仅有一项研究报道了HSD和EDS亚型的患病率，且仅评估了18–50岁年龄组。因此，无法得出关于HSD/hEDS患病率的稳健估计值。
关于GJH，5–18岁女孩患病率为13.1%（95% CI: 9.5; 17.7），I2=96.2%；男孩为6.2%（95% CI: 3.4; 10.9），I2=96.3%。18–50岁女性合并患病率为15.5%（95% CI: 8.5; 26.7），I2=93.3%；男性为6.2%（95% CI: 3.1; 11.7），I2=65.6%。两性间患病率差异符合预期。Beighton截断值经过年龄调整，因此不同年龄组的患病率可能相似。然而，在≥51岁个体中，证据基础不足以得出稳健估计值。仅有两项研究报告了≥51岁女性的患病率，仅有一项研究报告了≥51岁男性的患病率。这一结果支持了即使截断值经过年龄调整，GJH在高龄人群中仍属罕见病的观点。尽管如此，该年龄组数据匮乏是一个重要限制。
HSD和EDS的诊断标准可用于生物学成熟的青少年，但在儿童和生物学未成熟青少年中难以应用。建议儿童采用Beighton评分截断值≥6/9。由于大规模定量评估无法实现客观的个体成熟度评估，故将年龄作为决定因素。
纳入的GJH研究涵盖欧洲、亚洲、澳大利亚和非洲人群。十项研究评估了欧洲人群，三项为亚洲人群，两项为澳大利亚人群，一项为非洲人群，一项为北美人群。尽管分布不均，但仍需在不同种族人群中开展更多患病率评估，因为遗传易感性，尤其是EDS，与种族相关。本研究旨在捕捉一般人群，因此排除了关注特定亚组的研究。影响分析未显著改变结果，留一法敏感性分析显示合并患病率估计值相对稳定，表明总体估计值不受单一研究驱动。然而，各项分析中仍存在显著异质性。
仅有一项纳入研究报告了GJH、HSD和hEDS三种疾病的患病率。该研究发现土耳其大学生中GJH患病率为29%，HSD患病率为38%。女性hEDS患病率估计为2%，男性无病例。值得注意的是，该研究中成年女性GJH患病率为33%，成年男性为12%。相比之下，本荟萃分析中成年女性GJH合并患病率为9.5%，成年男性为5.2%。这一巨大差异引发了对该结果能否推广至其他人群的担忧，且HSD和EDS患病率稳健估计值的证据基础不足。
基于标准的疾病患病率会随标准变化而改变。本系统综述呈现了基于2017年国际埃勒斯-当洛斯综合征分类标准发表的患病率数据。未来将出台新的HSD和EDS标准，这可能会改变未来报告的患病率。因此，本研究提供了基于2017年国际分类标准的重要系统性汇编数据，便于未来进行有意义的比较。
优势与局限性：初始检索产生大量文献，但筛选后仅17篇相关。许多文献因研究人群或评估结果描述不够详尽而被排除，这虽导致纳入文献数量较少，但对于确保可信的解读至关重要。结果揭示了多个疾病和亚组数据的严重缺失。这是解读发现时的局限，但识别这些数据缺口本身即是本综述的重要成果。填补这些知识空白将对临床医生和研究人员解读患病率估计值产生重要影响，并可能影响资源分配、护理和治疗方案的制定。本系统综述的优势之一在于其开展时间接近新标准更新，确保了大部分数据基于覆盖时间段内有效的标准。严格遵循现行分类的决定导致了一些原本相关的研究被排除，但由于患病率似乎随不同标准而变化，这一决定似乎是合理的。一项研究展示了新标准如何改变患病率：在当前标准下hEDS患病率为1.8%，而在同一人群中使用旧标准则为19%。这凸显了严格遵循标准的必要性。
可能的弱点之一是发表偏倚。通过广泛检索潜在相关研究限制了这一风险，但未发表的患病率研究仍可能影响结果。纳入研究之间存在显著的方法学差异以及结果呈现方式的异质性。这反映了在临床环境中评估这些疾病的挑战。由于GJH、HSD和hEDS均为临床确诊疾病，无法确保评估的一致性。偏倚风险评估使用了乔安娜·布里格斯研究所的关键评价清单，评估基于定性判断而非仅依据满足标准的数量。关键评价发现了主要与参与者抽样和应答率相关的反复出现的不足。由于多数项目被评为“不清楚”，更全面的研究方法报告可能有助于进行更明确的评估。此外，大多数“否”评级归因于问题4“研究对象和环境是否详细描述？”，反映了研究人群和环境报告不充分。
另一个可能的局限性与年龄分组过程有关。设定5岁下限以符合GJH诊断的最低年龄。使用18岁作为截断值因其应用更为广泛。18岁个体被纳入两个年龄组，以确保不同年龄限制的研究不被排除。理论上这可能导致个体适用于两组，但数据提取时确定并未发生此问题。
本系统综述按性别分层患病率。这是因为有证据支持两性患病率存在差异。将人群划分为相关组别使结果易于理解，并提供了对这些亚组知识现状的洞察，也更有利于临床环境中的解读。
结论
本研究表明GJH较为常见，女性合并患病率为9.5%（95% CI: 5.5; 15.8），I2=95.5%；男性为5.2%（95% CI: 3.0; 9.0），I2=94.8%。报告患病率之间存在显著异质性和宽泛的预测区间，因此在解读合并患病率时必须谨慎。HSD、EDS及GJH中≥50岁年龄组的稳健估计值证据基础不足。此外，研究还发现关于GJH、尤其是HSD和EDS患病率存在显著的知识空白。研究结果凸显了获取更多此类疾病患病率数据的困难性与必要性，以便理解其对患者个体、医疗保健服务及社会的影响。
