《Rheumatology International》：Incident generalized anxiety and common mental disorders in rheumatoid arthritis: a 12-year case-cohort analysis from ELSA-Brasil
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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）与精神健康障碍相关，但纵向证据仍然有限。本研究旨在探究巴西成人健康纵向研究（Brazilian Longitudinal Study of Adult Health, ELSA-Brasil）中R
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）与精神健康障碍相关，但纵向证据仍然有限。本研究旨在探究巴西成人健康纵向研究（Brazilian Longitudinal Study of Adult Health, ELSA-Brasil）中RA与抑郁发作（depressive episode）、广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）及常见精神障碍（common mental disorders, CMD）的关联。该病例-队列分析（case-cohort analysis）纳入1,795名参与者，其中252名为RA病例组，1,543名为随机选取的参考样本。对于每个新发结局，研究人员排除了基线时已患有该状况或缺乏随访信息的参与者。结局在12年随访期间进行评估。研究人员采用Logistic回归估计比值比（odds ratios, ORs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs），并针对社会人口学和临床协变量进行校正。基线时，抑郁发作在RA组中有19名（7.5%）参与者，参考样本中有60名（3.9%）；GAD在两组中分别有45名（18.1%）和186名（12.2%）；CMD在两组中分别有92名（36.5%）和411名（26.6%）。经充分校正后，RA与抑郁发作、GAD和CMD关联的ORs分别为1.52（95% CI 0.85–2.74）、1.30（0.89–1.90）和1.41（1.04–1.90）。随访期间，抑郁发作发生在RA组24名（14.4%）参与者和参考样本94名（9.4%）参与者中；GAD分别发生在37名（25.2%）和120名（13.3%）参与者中；CMD分别发生在43名（36.4%）和164名（20.9%）参与者中。相应的充分校正ORs分别为1.41（0.84–2.36）、2.04（1.30–3.18）和2.06（1.33–3.18）。RA与基线CMD以及新发GAD和CMD相关，但在校正后与基线抑郁发作、基线GAD或新发抑郁发作无显著关联。
论文解读
一、研究背景与目的
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以持续性滑膜炎症、进行性关节损害以及活动能力、躯体功能和日常活动潜在受损为特征的慢性免疫介导性全身性疾病。虽然关节受累是其主要临床表现，但RA也可能通过关节外表现累及多个器官和组织。全球疾病负担研究2021年估计显示，2021年全球约有1,792万例RA现患病例，且因年龄、性别、地理区域和社会人口学背景不同而存在显著差异。
精神健康障碍在RA患者中频繁被报道，尤其是抑郁和焦虑障碍。一项基于半结构化诊断性访谈研究的荟萃分析估计，RA患者中抑郁障碍的当前患病率为17.9%，焦虑障碍为13.5%，相应的终生患病率分别为32.4%和22.2%。然而，不同研究间的估计差异较大，且男性、非白人群体和青年发病RA患者代表性不足。抑郁和焦虑障碍在RA中的临床相关性不仅体现在其发生频率上，还涉及治疗反应、躯体残疾、患者报告结局和自评健康状况等方面。一项对五项随机对照试验的汇总分析显示，共病抑郁与较低的缓解可能性相关。
尽管RA中精神科共病的发生频率和临床相关性已有充分记录，但仍存在重要空白。现有证据多基于横断面研究，无法区分评估时已存在的精神健康障碍与随访期间新发生的结局。纵向研究对于确定RA是否与后续精神障碍的发生相关十分必要。既往加拿大基于人群的匹配队列研究发现，RA患者抑郁和焦虑障碍的发生率和患病率均高于匹配的非RA个体；系统综述和荟萃分析也识别出RA与抑郁之间的双向关联。然而，在同一队列中结合基线和新发分析并使用标准化精神科评估的研究仍然较少，尤其是针对常见精神障碍（common mental disorders, CMD）这一更广泛的非精神病性精神科发病概念的证据尤为有限。
基于此，研究人员利用ELSA-Brasil数据，考察RA病例组身份与基线及新发抑郁发作、广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）和CMD的关联。基线分析评估研究入组时已存在的精神科发病情况，纵向分析则利用截至12年随访时可用的结局特异性评估来评估累积新发结局。
二、研究设计与方法
ELSA-Brasil是一项前瞻性多中心队列研究，基线时纳入2008至2010年间从巴西六个城市招募的15,105名年龄在35至74岁的公务员。本研究在慢性炎症性疾病附属项目框架内开展，采用病例-队列抽样设计，共纳入3,965名ELSA-Brasil参与者。研究人员建立了随机队列样本（Aleatory Cohort Sample, ACS），即从基线队列中随机抽取约10%的亚样本（15,105名中的1,543名），作为附属研究的固定参考样本。其余252名符合RA定义标准的参与者构成RA病例组。
RA分类基于ELSA-Brasil检查期间收集的信息，包括自报医生诊断、改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）使用情况，以及类风湿因子（rheumatoid factor, RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-CCP）血清学标志物。当以下三项标准中至少满足两项时，参与者被归类为RA：自报医生诊断为RA、前14天内使用DMARD、RF或anti-CCP血清学阳性。
精神健康结局采用修订版临床访谈量表（Clinical Interview Schedule-Revised, CIS-R）进行评估，该量表是一种结构化访谈工具，可基于ICD-10诊断算法对精神障碍进行分类。抑郁发作和GAD采用CIS-R衍生的ICD-10诊断算法定义；CMD定义为CIS-R总分≥12分。抑郁发作在基线和4年、8年、12年随访时评估；GAD和CMD在基线和8年、12年随访时评估。每个结局分别定义基线和累积发病率分析样本，新发分析排除基线时已患相应结局的参与者。
统计分析采用Logistic回归估计比值比（odds ratios, ORs）和95%置信区间（confidence intervals, CIs）。依次构建多变量模型：模型1校正年龄和性别；模型2进一步校正种族/民族和教育程度；模型3再校正基线抗抑郁药使用。所有回归分析使用完整病例数据。
三、研究结果
基线特征比较。 在符合条件的1,795名研究人群中，RA病例组参与者较ACS参考样本年龄更大（平均年龄54.8岁对52.2岁；p<0.001），女性比例更高（75.8%对54.1%；p<0.001）。RA病例组肥胖率和基线抗抑郁药使用频率也更高，自评健康状况分布较差。
基线精神健康结局的关联。 基线时，抑郁发作、GAD和CMD在RA病例组中的频率均高于ACS参考样本（分别为7.5%对3.9%、18.1%对12.2%、36.5%对26.6%）。粗Logistic回归模型显示RA病例组身份与所有三种结局均存在统计学显著关联。在充分校正模型中，仅CMD的关联仍具统计学显著性（OR 1.41，95% CI 1.04–1.90；p=0.027）；抑郁发作（OR 1.52，95% CI 0.85–2.74；p=0.160）和GAD（OR 1.30，95% CI 0.89–1.90；p=0.176）的关联未达统计学显著。
新发精神健康结局的关联。 随访期间，抑郁发作发生在RA病例组167名参与者中的24名（14.4%）和ACS参考样本1,003名参与者中的94名（9.4%）；GAD发生在RA病例组147名参与者中的37名（25.2%）和ACS参考样本903名参与者中的120名（13.3%）；CMD发生在RA病例组118名参与者中的43名（36.4%）和ACS参考样本784名参与者中的164名（20.9%）。RA病例组身份与新发抑郁发作在粗模型中相关（OR 1.62，95% CI 1.00–2.63；p=0.049），但在校正模型中未达统计学显著（模型3中OR 1.41，95% CI 0.84–2.36；p=0.198）。相比之下，新发GAD和CMD的关联在所有模型中均保持统计学显著：模型3中RA病例组身份与新发GAD（OR 2.04，95% CI 1.30–3.18；p=0.002）和新发CMD（OR 2.06，95% CI 1.33–3.18；p=0.001）均显著相关。
四、讨论与结论
本研究发现RA病例组身份与基线CMD以及随访期间新发GAD和CMD的较高比值相关，但校正后与新发抑郁发作无显著关联。这表明RA相关的纵向精神科发病可能对广泛性焦虑和更广泛的非精神病性精神科发病更为一致地可检测，而对抑郁发作则不然。
与既往纵向研究和荟萃分析报告RA患者抑郁发生风险增加的结果不同，本研究未发现新发抑郁发作的显著关联。这种差异可能部分归因于结局判定方法的不同：既往研究多使用行政诊断、电子健康记录、自报医生诊断或症状筛查工具，而本研究采用CIS-R衍生的ICD-10诊断算法定义抑郁发作。值得注意的是，近期Giblon等人（2025）在平均随访超过13年的人群队列中也报告RA患者焦虑发生增加，而新发抑郁诊断风险与匹配的非RA对照无差异，这与本研究结果高度一致。
RA病例组身份与新发GAD的关联是主要发现之一。参与者随访期间发生GAD的比值约为参考样本的两倍，这与既往基于人群的证据一致。但本研究未评估该关联背后的机制，无法确定GAD发生增加是否与疾病症状、功能限制、治疗顾虑、炎症活动或其他RA相关因素有关。
CMD在基线和纵向分析中均呈现一致模式。CMD由CIS-R总分≥12定义，涵盖更广泛的临床相关非精神病性精神科发病谱，包括抑郁、焦虑、躯体化及相关症状的组合。与CMD的关联可能反映了单一诊断特异性类别未能完全捕捉的精神科发病情况。
本研究存在若干局限性。RA采用操作性流行病学算法而非系统性风湿病学家评估进行分类，不能排除一定程度的错误分类。RA病程、疾病活动度、疼痛、残疾和纵向治疗信息不可得，这些因素与疾病严重程度和精神健康密切相关，可能作为中介因素、效应修饰因素或混杂因素。残余混杂和未测量的中介效应不能排除。此外，ELSA-Brasil队列由公务员组成，参与者可能拥有更稳定的就业和更好的医疗可及性，健康工人效应可能导致病情较轻或控制较好的RA患者代表性更高，可能削弱与精神健康结局的关联。
综上所述，RA病例组身份与基线CMD以及随访期间新发GAD和CMD的较高比值相关；校正后未观察到与新发抑郁发作的统计学显著关联。这些发现表明，与RA相关的纵向精神科发病可能对广泛性焦虑和更广泛的非精神病性精神科发病更为一致地可检测，而非抑郁发作。
