《The AAPS Journal》：Impact of Chronological Age, Proton Pump Inhibitors in Older Adults, and Diabetes in Older Adults on Physicochemical Characteristics of Antral Contents During Fasting: An Exploratory Study
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研究人员探索了时间年龄（chronological age）、老年人使用质子泵抑制剂（PPIs）以及老年人2型糖尿病（Type II diabetes）对空腹状态下胃窦内容物的pH值、缓冲容量（buffer capacity）、脂肪酶活性（lipase act
研究人员探索了时间年龄（chronological age）、老年人使用质子泵抑制剂（PPIs）以及老年人2型糖尿病（Type II diabetes）对空腹状态下胃窦内容物的pH值、缓冲容量（buffer capacity）、脂肪酶活性（lipase activity）、胃蛋白酶活性（pepsin activity）、单个胆汁酸（individual bile acids）及渗透压（osmolality）的影响，以评估药物产品处置（drug product disposition）是否可能与健康成年人存在差异。从20名成年人（参考组，RG）、14名老年人（试验组1，TG1）、7名使用PPIs的老年人（试验组2，TG2）及6名患2型糖尿病的老年人（试验组3，TG3）中抽取胃窦内容物。所有受试者均无可能干扰目标腔内特征的附加疾病，且处于至多轻度衰弱（mild frailty）状态。TG2的中位pH值（7.84）显著高于RG的中位pH值（1.75）。各组的中位缓冲容量为10.38–19.85 mmolNaOH/L/ΔpH。平均脂肪酶活性为96.72–124.47 Utrib/mL。TG2的平均胃蛋白酶活性（32,500 USPunits/mL）显著低于RG的平均胃蛋白酶活性（176,669 USPunits/mL）。基于中位数，糖甘氨脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic）是TG2中最丰富的胆汁酸；甘氨胆酸（glycocholic）是其他所有组中最丰富的胆汁酸。各组的中位总胆汁酸含量为98.1–896.4 μM。中位渗透压为257–328 mOsmol/kg。时间年龄不太可能通过改变空腹状态下胃窦内容物的理化特征来影响药物处置。当空腹老年人使用PPIs且药物或药物产品对胃pH值和/或胃蛋白酶活性敏感时，应谨慎行事。基于效能的样本量估计（Power-based sample-size estimations）可能有助于阐明2型糖尿病对空腹胃pH值的影响。
**研究背景与问题**
老年人（≥65岁）约占欧洲人口的20%，是药品的主要消费群体，但在临床研究中的代表性严重不足，药物开发主要依据成年人数据指导。这种有限纳入通常归因于年龄相关因素如多重用药（polypharmacy）、多重疾病（multimorbidity，患病率约4%至90%）和认知功能下降，这些均增加了临床研究设计和实施的复杂性。胃肠腔内内容的理化特性是口服药物产品性能的关键决定因素。研究人员近期已报道，时间年龄、老年人使用质子泵抑制剂（PPIs）和/或老年人2型糖尿病对空腹十二指肠内容物特征的影响似乎太小，不足以影响口服药物吸收。在本研究中，研究人员探索了时间年龄、老年人使用PPIs及老年人2型糖尿病对空腹状态下胃窦区域内容物特征的影响，以评估药物产品处置是否可能与健康成年人存在差异。文献报道胃pH值、胃酸分泌量和胃蛋白酶分泌量随年龄增长而变化，但相关变化可能并非仅归因于时间年龄本身，因为幽门螺杆菌（H. pylori）感染和胃炎显著影响胃酸和胃蛋白酶分泌，且这些情况在老年人群中更为普遍。PPIs被广泛使用，尤其在老年人群中，反映了老年人胃肠道疾病患病率较高和/或不适当处方实践。PPIs对年轻成年人胃内容物理化特征的影响已有评估，但衰老对胃内容物理化特征的潜在影响尚未被评价。2型糖尿病患病率随年龄显著上升，影响约20%的老年人群，该疾病常与胃排空延迟相关，进而可能影响腔内内容的理化特性。
**研究方法概述**
该研究为平行分组设计，在雅典红十字医院胃肠病科开展，设置参考组（RG，18–45岁无干扰目标特征疾病的成年人）、试验组1（TG1，≥65岁无干扰目标特征疾病的老年人）、试验组2（TG2，使用PPIs的老年人）和试验组3（TG3，口服药物治疗2型糖尿病的老年人）。纳入标准要求受试者因预防性筛查目的接受处方胃镜检查，空腹12小时以上，胃镜检查当天未服用药物；老年受试者临床衰弱评分（Clinical Frailty Score）不超过5，蒙特利尔认知评估（MoCA）评分至少11分；PPI治疗需在胃镜检查前至少一周开始且最后一剂至少在检查前48小时服用；2型糖尿病治疗需在检查前至少一个月开始。排除标准包括上消化道疾病或手术史、幽门螺杆菌感染、活动性胃炎、慢性萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎、胃食管反流病（GERD）等。最终纳入20名成年人（RG）和27名老年人（TG1=14，TG2=7，TG3=6）的胃窦内容物进行分析。
**关键技术方法**
研究在胃镜下抽取空腹胃窦内容物，立即测定pH值（pH电极法）、缓冲容量（NaOH滴定法）、胃脂肪酶活性（滴定法，以三丁酸甘油酯为底物）；剩余样本于?70°C保存后测定胃蛋白酶活性（分光光度法，以血红蛋白为底物）、胆汁酸含量（等速HPLC-带电雾化检测器法，定量TC、GC、TCDC、UDC、GCDC、C、GDC七种胆汁酸）及渗透压（冰点下降法）。样本来源为雅典红十字医院胃肠病科门诊接受处方胃镜检查的Caucasian受试者队列。统计分析采用ANOVA或秩ANOVA配合Dunnett's或Dunn's事后检验，以参考组为对照。
**研究结果**
**pH值与缓冲容量**：RG、TG1、TG2和TG3的中位pH值分别为1.75、1.78、7.84和2.30。TG2的中位pH值显著高于RG（p=0.003），表明老年人胃酸度降低更多归因于PPI摄入而非时间年龄。TG2组内受试者间变异性低于其他组。TG3的空腹胃pH值变异度很大，需要更大样本量才能阐明2型糖尿病对空腹胃pH值的影响。各组中位缓冲容量为10.38–19.85 mmolNaOH/L/ΔpH，各试验组与参考组之间差异均不显著。TG2缓冲容量降低的趋势可能与PPIs抑制壁细胞H?/K?-ATP酶、减少氢离子输出有关。在RG中，空腹胃窦pH值随BMI和BSA线性增加，但在TG1中该相关性未能维持。性别对RG或TG1的空腹胃窦特征无显著影响。
**胃脂肪酶活性**：RG、TG1和TG3的平均脂肪酶活性分别为96.72、107.63和124.47 U
trib/mL，各试验组与参考组之间差异均不显著。TG2中两名志愿者的脂肪酶活性分别为71.33和48.00 U
trib/mL。数据与既往报道的中年人空腹胃脂肪酶活性一致。尽管文献报道胃底黏膜胃脂肪酶活性随年龄下降，但本研究表明医学文献中常考虑的酶输出差异不一定对应腔内酶活性的差异。
**胃蛋白酶活性**：RG、TG1、TG2和TG3的平均胃蛋白酶活性分别为176,669、262,233、32,500和129,442 USP units/mL。TG2与RG之间差异显著（p<0.05）。TG2中胃蛋白酶活性显著降低可从该酶的pH依赖性解释：胃蛋白酶在pH 1.5–2.5范围内活性最佳，在中性或碱性条件下不可逆失活。pH 1.5–3.0的样本中胃蛋白酶活性较高，而pH≥7的样本中活性极低。与脂肪酶数据类似，酶输出差异不一定对应腔内酶活性差异。
**胆汁酸**：在所有研究组中，甘氨酸结合型胆汁酸比牛磺酸结合型更丰富，GC、GCDC和GDC为主要胆汁酸，未定量到胆酸（C）。基于中位数，TG2中最丰富的胆汁酸为GCDC，其他组为GC。RG、TG1、TG2和TG3的中位总胆汁酸浓度分别为331.4、98.1、896.4和119.1 μM。各单个胆汁酸及总胆汁酸浓度在各试验组与参考组之间差异均不显著。本研究中位个体胆汁酸浓度比既往报道的健康年轻成年人空腹胃抽吸物中位值高6–7倍，总胆汁酸浓度也高于既往估计值，部分可能归因于本研究未给予水及十二指肠内容物持续生理性反流。总胆汁酸均值（SD）为562（740）、220（386）、1187（1334）和346（442）μM，为中位值的1.3–2.9倍，反映数据非正态分布，提示当需要单一代表性值时中位数是更稳健的集中趋势度量。
**渗透压**：RG、TG1、TG2和TG3的中位渗透压分别为257、305、328和322 mOsmol/kg，各试验组与参考组之间差异均不显著。RG中位渗透压为既往健康空腹年轻成年人饮水后报道值的两倍，TG2中位值为既往使用泮托拉唑的年轻成年人饮水后报道值的四倍。
**讨论与结论**
讨论部分指出，pH值和缓冲容量可影响可离子化药物的胃内溶出，脂肪酶活性可影响脂质基药物制剂的胃内性能，胃蛋白酶活性可影响口服肽类药物的性能，胆汁酸可影响疏水性药物颗粒的润湿，渗透压可影响胃内液体体积。研究的主要关注点在于从老年人尤其健康老年人中收集胃窦抽吸物的程序，尽管存在高脱落率风险，但招募因医学原因被处方胃镜检查的个体被认为可创造最小负担并提高知情同意几率。实际上老年人组脱落率为52%，健康成年人组脱落率亦为52%，表明衰老对口服药物吸收重要的胃肠道特征的影响难以在统计学基础上评估，原因在于相关特征的变异性增加以及招募合适个体的困难。研究局限性包括探索性本质使多数情况无法在统计学基础上得出结论。结论部分指出，基于本研究收集的数据，时间年龄不太可能通过改变空腹状态下胃窦内容物的理化特征来影响药物产品处置。医学文献中常考虑的胃酶输出差异不一定对应腔内酶活性差异。当空腹老年人使用PPIs且药物产品对pH值和胃蛋白酶活性敏感时，应谨慎行事。基于本探索性研究中观察到的变异性进行基于效能的样本量估计，可能有助于阐明2型糖尿病对空腹胃pH值的影响。
