《Journal of the American Heart Association》：Delays From Clinical Manifestations to Diagnosis of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A National Retrospective Cohort Study
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背景： 转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR‐CM）是一种进行性、危及生命的疾病。及时准确的诊断仍然是一项挑战。研究人员评估了美国从首次记录的临床表现到ATTR‐CM诊断的时间，并描述了与诊断延迟相关的临床表现特征。
方法： 对美国索赔数据（Komodo He
背景： 转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR‐CM）是一种进行性、危及生命的疾病。及时准确的诊断仍然是一项挑战。研究人员评估了美国从首次记录的临床表现到ATTR‐CM诊断的时间，并描述了与诊断延迟相关的临床表现特征。
方法： 对美国索赔数据（Komodo Healthcare Map，2016年7月1日至2024年6月30日）进行回顾性分析。患者要求在诊断前有≥3年的连续参保记录。
结果： 在7509例患者中，平均年龄为75.9岁，63.2%为男性，54.5%为白人，28.6%为黑人。患者在诊断前中位有8种临床表现；从首次记录的临床表现到诊断的中位观察时间为5.2年，变异型（variant）ATTR‐CM的该时间短于野生型（wild‐type）ATTR‐CM（4.4年对5.2年）。在诊断前3年内，患者平均有12.04次（95% CI，11.75–12.35）全科医生就诊和14.45次（95% CI，14.10–14.80）相关专科医生就诊，最常见的是心内科和眼科医生。在调整分析中，变异型ATTR‐CM与较短的诊断时间相关（β，?0.41年 [95% CI，?0.56至?0.26]），而合并症（包括高血压（β，0.46年 [95% CI，0.27–0.64]））与较长的延迟相关。
结论： ATTR‐CM的诊断路径可能漫长且充满挑战，导致诊断时疾病更晚期并增加负担。提高认识可能为更早诊断提供机会。
一、研究背景与意义
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR‐CM）是一种由转甲状腺素蛋白四聚体解离并形成淀粉样纤维、沉积于心肌导致限制性心肌病和心力衰竭的进行性、危及生命的疾病。该病分为野生型（ATTRwt‐CM）和变异型（ATTRv‐CM）两种形式。历史上ATTR‐CM被视为罕见病，但随着无创心脏成像、骨闪烁显像、基因检测等诊断技术的进步，诊断率有所提高。及时诊断至关重要——预测显示，及时诊断可使ATTRwt‐CM患者平均预期寿命延长5.5年，ATTRv‐CM患者延长7.8年。然而，由于疾病异质性、认识不足、诊断方法局限以及多器官临床表现与常见疾病重叠，早期识别仍然困难。既往研究显示，在疾病修饰治疗获批前，ATTRwt‐CM患者从首次临床表现到诊断的平均时间为6.1年，ATTRv‐CM为5.7年。自2019年首个疾病修饰治疗tafamidis获批以来，疾病认识有所提高，但真实世界中诊断延迟是否切实缩短仍不清楚。因此，本研究旨在评估现代治疗时代美国ATTR‐CM患者从首次记录的临床表现到诊断的时间，并描述与诊断延迟相关的临床表现特征。
二、研究设计与方法
本研究为回顾性队列研究，使用美国Komodo Healthcare Map索赔数据库（2016年7月1日至2024年6月30日），纳入2019年1月1日至2024年6月30日期间诊断为ATTR‐CM、且诊断前有≥3年连续参保记录的患者共7509例。患者纳入标准为≥50岁，且有≥2次淀粉样变性诊断编码（E85.0、E85.1、E85.2、E85.4、E85.82）且≥2次心脏相关ICD‐10‐CM编码，或有≥1次tafamidis处方记录。排除轻链淀粉样变性、多发性骨髓瘤或接受造血干细胞移植的患者。ATTR‐CM类型根据诊断编码判定。研究分析了基线人口学特征、合并症、34种预设的临床表现（分为心血管、肌肉骨骼、神经、眼部和肾脏五类），以及红旗征象（包括心房颤动、心电图束支传导阻滞/房室传导阻滞、心力衰竭、起搏器、椎管狭窄、自发性肱二头肌腱断裂和腕管综合征）。统计方法包括负二项回归模型估计就诊次数，以及多元线性回归分析诊断延迟的相关因素。
三、研究结果
患者人口学与基线特征： 在7509例符合标准的患者中，ATTRwt‐CM占90.0%，ATTRv‐CM占8.0%，未知类型占1.9%。总体平均诊断年龄为75.9岁，63.2%为男性，54.5%为白人，28.6%为黑人。ATTRv‐CM患者诊断年龄更轻（平均70.4岁），且黑人比例更高（43.4%）。高血压是最常见的合并症（93.7%），其次为冠心病/既往心肌梗死（68.7%）。
诊断前的临床表现： 患者在诊断前中位有8种临床表现（IQR，6.0–11.0）。心血管表现最为常见（98.4%），其中呼吸困难（80.6%）和心力衰竭（74.8%）最常见。神经系统表现次之（71.8%），其中卒中/短暂性脑缺血发作（37.4%）和周围神经病变（34.5%）最常见。腕管综合征见于23.5%的患者。92.1%的患者出现至少一种预设的红旗征象。最常见的两种和三种表现组合分别为呼吸困难和心力衰竭（66.1%）以及呼吸困难、心力衰竭和水肿（44.7%）。
从首次临床表现到诊断的时间： 从首次记录的临床表现到诊断的中位时间为5.2年（IQR，3.8–6.4），ATTRwt‐CM（5.2年）比ATTRv‐CM（4.4年）长约1年。收缩性心力衰竭（中位1.6年）、舒张性心力衰竭（1.8年）、慢性便秘（1.8年）和体位性低血压（1.9年）距诊断的时间最短。从未特指心力衰竭表现到诊断的中位时间为2.4年。青光眼距诊断的时间最长（中位4.2年）。各表现的相对时间顺序在两种类型中相似，但ATTRv‐CM患者各表现距诊断的时间均更短。
诊断前就诊情况： 诊断前3年内，患者平均有12.04次全科医生就诊和14.45次相关专科就诊。最常见的医生类型为全科医生（86.0%）、心内科医生（77.7%）和眼科医生（46.3%）。
诊断延迟的相关因素： 多元线性回归分析显示，ATTRv‐CM与较短的诊断时间相关（β，?0.41年）。年龄较轻（50–59岁组β，?0.68年）也与较短诊断时间相关。女性在心血管表现和腕管综合征亚组中诊断延迟更长。合并症（包括高血压β，0.46年、冠心病β，0.29年、肥胖β，0.30年、糖尿病β，0.23年、慢性肾脏病β，0.20年）均与更长的诊断延迟相关。距淀粉样变性中心的距离和社会剥夺指数（SDI）与诊断延迟无显著关联。
四、讨论与结论
本研究是迄今最大规模的ATTR‐CM诊断延迟研究，首次证明即使在首个疾病修饰治疗（tafamidis，2019年）获批后，诊断延迟仍然持续存在。研究揭示了红旗征象的悖论——92.1%的患者出现至少一种红旗征象，但中位诊断延迟仍超过5年，说明红旗征象未能有效促进及时评估。心血管合并症尤其是高血压是诊断延迟的重要驱动因素，可能与临床征象被归因于这些替代疾病有关。研究建议对腕管综合征或椎管狭窄手术患者（尤其>60岁）进行组织淀粉样染色评估，对>65岁心力衰竭或左心室肥厚患者考虑广泛筛查。研究局限性包括：首次记录的临床表现可能并非患者实际首次出现的症状，导致诊断时间可能被低估；合并症在诊断时而非症状出现时测量；ATTR‐CM类型分类使用未经验证的ICD‐10‐CM编码算法，可能存在错分偏倚。研究结论指出，ATTR‐CM患者常经历漫长而复杂的诊断过程，导致诊断时疾病更晚期。理解诊断延迟的相关因素对优化诊断路径至关重要，更早的诊断和治疗启动将带来更好的预后。未来应聚焦于评估和实施更高效的患者识别策略。
