《Neurology》：Reproductive Lifespan and Hormonal Therapy in Relation to Later-Life Neurovascular Health in Community-Dwelling Older Women
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背景与目的：女性受阿尔茨海默病（AD）影响不成比例，这种脆弱性可能与整个生命周期中雌激素的波动有关。雌激素具有神经保护和血管保护作用，提示终身雌激素暴露可能影响AD相关神经变性和脑血管健康。然而，其与晚期血管性和神经变性性脑改变的关系仍不清楚。本研究旨在探讨终
背景与目的：女性受阿尔茨海默病（AD）影响不成比例，这种脆弱性可能与整个生命周期中雌激素的波动有关。雌激素具有神经保护和血管保护作用，提示终身雌激素暴露可能影响AD相关神经变性和脑血管健康。然而，其与晚期血管性和神经变性性脑改变的关系仍不清楚。本研究旨在探讨终身雌激素暴露——内源性（生殖寿命）和外源性（口服避孕药[OCs]、更年期激素治疗[MHT]）——与晚期血管性脑损伤和AD相关萎缩的关系，并探讨载脂蛋白-ε4（APOE-ε4）的影响。方法：本项基于人群的研究纳入Gothenburg H70-1944出生队列中认知功能完好的女性，她们在70岁时接受脑MRI检查，5年后再次接受检查。生殖寿命计算为绝经或卵巢切除术年龄减去初潮年龄。OC和MHT使用分为曾经使用与从未使用。结局包括脑小血管病（SVD）、AD相关皮质厚度和白质完整性（各向异性分数）。SVD负荷为综合评分，来源于白质高信号（WMHs）、腔隙灶、脑微出血（CMBs）和血管周围间隙（PVSs）（范围0–4）。线性、多项式和混合效应回归模型对相关混杂因素进行调整，并按APOE-ε4分层。结果：在352名女性（平均年龄70岁）中，较长的生殖寿命与较低的SVD负荷相关（OR = 0.92，95% CI 0.86–0.99）。MHT使用与较少的PVSs和CMBs相关。OC和MHT使用与更大的白质完整性相关，联合使用与非使用者相比显示出最高的各向异性分数（β = 0.45，95% CI 0.12–0.78）。未观察到OCs和MHT之间的乘法交互作用，尽管联合暴露分析提示累积效应。仅在APOE-ε4携带者中，MHT使用与更大的AD相关皮质厚度相关（β = 0.38，95% CI 0.01–0.76）。较长的雌激素暴露与随时间稳定的皮质厚度和WMH轨迹相关。讨论：较大的终身雌激素暴露，无论内源性还是外源性，均与女性较低的脑血管病理相关，并且在APOE-ε4携带者中，与AD脆弱区域更大的皮质厚度相关。这些发现支持脑血管机制将雌激素暴露与脑老化联系起来的潜在作用。局限性包括观察性设计和自报告的二元雌激素暴露。潜在的认知效应需要进一步研究。
研究背景：女性占痴呆症病例的三分之二，且患病率预计在未来数十年内将增加两倍。理解这种性别差异的生物学基础对于针对性预防至关重要。尽管抗淀粉样蛋白治疗前景可观，但女性可能获得的认知益处有限，这凸显了研究女性特异性风险因素和机制的必要性。女性对阿尔茨海默病（AD）表现出更大的脆弱性，与男性相比，tau蛋白积累更早且更快，淀粉样蛋白-β积累后认知下降更陡峭。这些差异可能反映了性染色体和激素之间的相互作用。女性生殖寿命——初潮与绝经之间的间隔——通常为31至39年。虽然较长的终身雌激素暴露可能提供神经保护，但雌激素的突然丧失可能增加神经病理积累和痴呆风险。较短雌激素暴露的替代指标（如初潮晚和绝经早）与认知下降和痴呆风险增加相关。绝经过渡期代表女性衰老的关键窗口，自然绝经与手术绝经之间的认知结局存在差异。虽然这些发现强调了内源性雌激素暴露的重要性，但关于外源性来源的证据仍然不一。一些研究报告更年期激素治疗（MHT）可能降低痴呆风险，而另一些则提示相反结果。与MHT相比，探讨口服避孕药（OCs）与脑健康关系的研究较少。由于OCs和MHT均可能提供神经保护，其联合使用可能提供额外的终身益处。生命周期中OCs和MHT的序贯暴露可能通过共享的激素通路影响长期脑脆弱性，这些通路可能共同塑造脑健康轨迹。然而，此前尚无研究探讨OCs和MHT对晚期神经影像学神经变性和血管损伤标志物的潜在协同效应。雌激素还通过促进血管舒张、减少炎症、增强血管生成以及维持血脑屏障和白质完整性来支持脑血管健康。因此，雌激素功能障碍可能导致脑小血管病（SVD）——包括白质高信号体积（WMHV）、腔隙灶、微出血和扩大的血管周围间隙。动物研究表明，较大的心脏代谢负担——SVD的主要风险因素——可能在雌性小鼠中更强地驱动WMHV负担。然而，内源性和外源性雌激素波动对晚期SVD严重程度的长期影响仍知之甚少。最后，载脂蛋白-ε4（APOE-ε4）可能调节雌激素的神经保护作用，女性携带者表现出更大的AD生物标志物负担和对激素治疗的混合反应；然而，研究结果不一致。本研究在基于人群的70岁瑞典女性队列中，探讨生殖寿命期间的内源性雌激素暴露以及育龄期OC使用和围绝经期/绝经后MHT使用的外源性雌激素暴露与晚期脑血管健康和AD相关脑萎缩的关系。研究人员还探讨了OC/MHT联合效应以及APOE-ε4基因型的修饰作用。
研究人员开展了一项基于人群的纵向研究，纳入Gothenburg H70-1944出生队列中认知功能完好的女性，基线时（70岁）进行综合评估和脑MRI，5年后随访复查。研究得出以下主要结论：较长的生殖寿命（尤其是较晚的绝经年龄）以及OCs和MHT的使用与更大的白质完整性（各向异性分数[FA]）和/或更低的SVD负荷相关，尤其是较少的血管周围间隙和微出血。OCs和MHT联合暴露与更低的SVD负荷和更大的白质完整性相关，可能反映了累积或持续的雌激素暴露。除APOE-ε4携带者中当前/既往MHT使用与AD相关皮质厚度相关外，未观察到雌激素暴露与AD相关皮质厚度的关联。雌激素暴露与脑脊液生物标志物之间无关联。经多重比较校正后，生殖寿命和OC使用的关联减弱，而涉及MHT的关联保持稳健。这些发现支持脑血管机制将雌激素暴露与脑老化联系起来的潜在作用，对理解女性脑健康的性别特异性预防策略具有重要意义。
关键技术方法：研究基于Gothenburg H70-1944出生队列（n=352名认知功能完好的70岁女性），通过半结构化访谈收集生殖和激素使用史；在基线（70岁）和5年随访时（75岁）进行3.0T脑MRI采集，包括3D T1加权、T2加权、FLAIR、静脉BOLD和扩散张量成像（DTI）；使用FreeSurfer v7.2提取皮质厚度并计算AD厚度特征；使用LST v3.0.0量化WMHV；使用FSL v6.0.7处理DTI数据提取FA；SVD标志物（WMHs、腔隙灶、微出血、血管周围间隙）由放射科医师按STRIVE指南视觉评级并计算综合SVD评分（0–4）；采用线性回归、多项逻辑回归和线性混合效应模型进行统计分析，并对APOE-ε4分层。
研究结果：（1）雌激素暴露与SVD、全局白质完整性和AD相关皮质厚度的横断面关联：通过多项逻辑回归分析发现，较长的生殖寿命与较低的SVD负荷相关（OR = 0.92，95% CI 0.86–0.99），独立于教育、母乳喂养时长和妊娠次数。将初潮年龄和绝经年龄同时纳入模型后，较晚的绝经年龄与较低的SVD负荷相关（OR = 0.92，95% CI 0.86–1.00），而初潮年龄无显著关联。关于外源性雌激素暴露，OC使用（β = 0.25，95% CI 0.004–0.49）和MHT使用（β = 0.28，95% CI 0.06–0.50）均与FA相关，独立于教育和心脏代谢状况。仅MHT使用与较低的SVD负荷相关（OR = 0.41，95% CI 0.20–0.81）。OC或MHT使用与AD厚度特征之间无关联。仅MHT对SVD≥2和FA的效应经FDR校正后仍显著。对单个SVD标志物的分析显示，MHT使用——而非OC——与基底节血管周围间隙（OR 0.57，95% CI 0.33–1.00）和脑微出血（OR 0.52，95% CI 0.30–0.92）的较低几率相关。与融合性WMHs的关联处于边缘显著（OR 0.55，95% CI 0.30–1.01）。经FDR校正后，血管周围间隙、微出血和WMHs均变为边缘显著。较晚的绝经年龄——而非初潮年龄或生殖寿命——与腔隙灶几率降低相关（OR 0.89，95% CI 0.80–0.98）。（2）OC和MHT联合使用对SVD、全局白质完整性和AD相关皮质厚度的效应：通过交互作用分析，OC×MHT项对任何结局均不显著。在联合暴露分析中，同时使用OCs和MHT的女性与非使用者相比，SVD≥2的几率更低（OR = 0.31，95% CI 0.12–0.83），全局FA更高（β = 0.45，95% CI 0.12–0.78）。这些结果经FDR校正后仍稳健。未发现与AD厚度特征的显著关联。（3）APOE-ε4的修饰作用：通过测试乘法交互作用，发现APOE-ε4状态与MHT使用之间存在显著交互作用（p = 0.037），但与OCs无显著交互作用（p = 0.689）。分层分析显示，仅在ε4携带者中，MHT使用与AD脆弱区域更大的厚度相关（β = 0.38，95% CI 0.01–0.76），而在非携带者中未观察到此类效应。（4）雌激素暴露与脑脊液生物标志物的横断面关联：未观察到雌激素暴露与异常AD或神经变性脑脊液生物标志物之间的差异。（5）WMH体积和AD相关皮质厚度的5年纵向变化与雌激素暴露的关系：混合效应模型显示，在205名有随访MRI数据的女性中，雌激素暴露与AD厚度特征和WMHV的5年变化之间无纵向关联。然而，MHT使用者表现出WMHV负担积累较慢的趋势（βslope = ?1.01，p = 0.087）。（6）敏感性分析：排除31名既往卒中/TIA女性后，MHT使用与SVD评分和FA的关联保持不变。生殖寿命与SVD负荷以及OC使用与FA的关联减弱。
讨论部分总结：在这项基于人群的70岁瑞典女性研究中，研究人员探讨了内源性和外源性雌激素暴露与晚期脑血管健康和AD相关萎缩的关系。关键发现提示，较长的生殖寿命——尤其是较晚的绝经——以及OCs和MHT的使用与更大的白质完整性（FA）和/或更低的SVD负荷相关，尤其是较少的血管周围间隙和微出血。OCs和MHT联合暴露与更低的SVD负荷和更大的白质完整性相关，可能反映了累积或持续的雌激素暴露。除APOE-ε4携带者中当前/既往MHT使用与AD相关皮质厚度相关外，未观察到与AD相关皮质厚度的关联。雌激素暴露与脑脊液生物标志物之间无关联。经多重比较校正后，生殖寿命和OC使用的关联减弱，而涉及MHT的关联保持稳健。研究人员指出，较长的内源性雌激素自然暴露——反映在较晚的绝经或延长的生殖寿命——与晚年较低的明显SVD负担相关。同样，外源性雌激素暴露——曾经使用OCs、MHT或两者——与更好的脑血管健康相关，表现为更大的全局FA和更低的SVD负担，尤其是较少的脑微出血和血管周围间隙，尽管与单个SVD标志物的关联未通过FDR校正。这些SVD标志物越来越多地涉及认知障碍/痴呆和类淋巴清除功能障碍。研究中观察到的雌激素暴露女性较低的SVD负担可能反映了雌激素维持血管完整性和支持类淋巴功能的作用——这一假设值得进一步研究。虽然一些研究将MHT使用与加速认知下降和痴呆联系起来，但本研究的发现相反，提供了MHT可能影响的脑血管通路的额外见解。使用综合SVD评分，MHT使用与血管周围间隙和微出血的较低几率相关，提示这些可能标志MHT相关的脑血管效应。与先前将MHT与减少WMHs关联的研究相反，研究人员仅观察到边缘显著关联（p = 0.055），可能是由于队列中融合性WMHs（Fazekas评分2–3）的患病率较低（14%）。有证据表明，MHT在绝经附近启动时可能发挥神经保护作用，研究报告皮质保留和β-淀粉样蛋白沉积减少。本研究的发现扩展了这一观点，表明潜在的脑血管益处可能减轻血管对认知障碍的贡献。然而，研究人员无法评估MHT启动时机——接近绝经还是多年后——是否调节其效应或与神经变性过程相互作用，这一假设得到雌激素可能有益于健康但非受损神经元这一概念的支持。未来研究应探讨这一“机会窗口”以及血管和神经变性机制如何调节MHT效应。尽管分析对教育和心脏代谢合并症进行了调整，关联仍然稳健，提示这些因素不能完全解释观察到的效应。然而，MHT制剂、剂量、给药途径、持续时间以及遗传背景等关键因素不可用，值得进一步研究。研究还发现，育龄期OC使用与更大的FA相关，反映了白质束的保留。OC使用在衰老研究中受到的关注较少，研究结果仍不一致。虽然一些研究与本研究结果一致，另一些报告无效应或部分重叠。差异可能反映了研究设计、暴露时机、启动年龄、OC制剂和月经调节的差异。探索性分析还提示，育龄期OC使用和晚年MHT可能反映了与更好的晚期脑血管和白质完整性相关的累积雌激素暴露。然而，这些探索性发现需要在独立和更多样化的人群中验证。这部分支持了研究人员关于终身外源性雌激素暴露累积益处的初始假设，即早期OC使用可能启动对白质的保护效应，随后被后续MHT维持或放大。相反，雌激素暴露的中断——如OC使用但无后续MHT——可能限制这些长期益处。总之，这些发现支持激素暴露和联合/序贯雌激素治疗的生命历程视角，因为两种暴露共享生物学效应，既往OC使用可能修饰后续对MHT的反应。尽管未检测到终身雌激素暴露与AD相关皮质厚度之间的总体关联——支持该队列中激素效应可能主要通过脑血管通路介导的观点——但按APOE-ε4基因型分层分析显示，在既往/当前MHT使用的ε4携带者中，AD脆弱区域皮质厚度更大，与先前发现一致。然而，这些结果未通过FDR校正，因此应谨慎解读。这一点值得注意，因为APOE-ε4是AD的主要风险因素，尤其在女性中。几种解释是可能的。首先，APOE-ε4携带者可能既处于更高风险又对MHT更敏感，可能受益于雌激素的突触生成和APOE介导的机制，与先前APOE-ε4可能调节MHT对大脑效应的证据一致，尽管发现仍不一。其次，认知功能完好的ε4携带者可能在生命早期表现出更大的皮质厚度，一旦神经变性开始则加速萎缩，与拮抗性多效性一致。进一步的工作应阐明这些模式是否反映了基因型特异性效应或疾病阶段。相反，生殖寿命、OC使用和/或MHT使用与脑血管标志物（SVD和FA）的有利关联在APOE-ε4非携带者中更为明显。总之，雌激素相关的晚年脑结构关联可能因遗传风险而异，并与连接终身雌激素暴露与脑老化的部分不同的血管和神经变性通路一致。纵向来看，5年随访中WMH体积或AD相关皮质厚度的变化率无差异，可能是由于认知功能完好个体中相对较短的5年随访——尽管MHT中WMH病变积累较慢的趋势可能提示持续的神经血管益处。研究优势包括一个特征明确、年龄同质、基于人群的队列，具有详细的生殖和临床信息，结合纵向MRI数据。局限性包括依赖自报告的雌激素暴露替代指标，不能捕获个体激素水平，可能存在回忆偏倚和错误分类，可能低估关联。此外，OCs和MHT使用的高患病率与瑞典国家趋势一致。另一个局限性是缺乏OC和MHT特征的详细信息——包括制剂、给药途径、剂量、使用持续时间和相对于绝经的启动时机——这限制了评估时机假设或确定特定激素方案是否发挥差异性脑血管和/或神经变性效应的能力。研究结论翻译：研究人员的发现表明，较长的内源性雌激素暴露和OC或MHT使用史可能支持脑血管完整性，对女性晚年脑健康具有潜在益处。尽管在这个七十多岁女性队列中与AD特异性神经变性的关联有限——可能超出了AD发病的关键窗口——但与白质完整性和SVD负荷的关联突出了血管通路作为连接雌激素暴露与脑老化的关键机制。研究结果应被解读为对机制理解的贡献，而非直接的临床转化。鉴于缺乏认知障碍的性别特异性预防策略，阐明雌激素对大脑和认知的长期影响仍然是个性化医疗时代的重要临床优先事项。
