《International Journal of Pharmaceutics: X》：Smart nanomedicine for lung cancer: Overcoming drug resistance and therapeutic barriers through targeted delivery, phototherapy, and theranostics
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肺癌是全球主要致死原因，具有高度异质性、广泛分子改变且常对治疗耐药。尽管手术、化疗、放疗和免疫治疗等临床管理取得显著进展，但部分治疗因晚期诊断、全身毒性、蓄积不良、分子异质性和获得性耐药而疗效受限。本综述全面概述当前及新兴的肺癌治疗策略，特别强调先进药物递送系
肺癌是全球主要致死原因，具有高度异质性、广泛分子改变且常对治疗耐药。尽管手术、化疗、放疗和免疫治疗等临床管理取得显著进展，但部分治疗因晚期诊断、全身毒性、蓄积不良、分子异质性和获得性耐药而疗效受限。本综述全面概述当前及新兴的肺癌治疗策略，特别强调先进药物递送系统和基于纳米医学的方法。重点介绍脂质基纳米粒、聚合物纳米粒和胶束、无机纳米粒及纳米晶在改善药物溶解度、药代动力学、肿瘤蓄积、细胞摄取和控释方面的进展。主动靶向和刺激响应型纳米载体可提高肿瘤选择性、细胞内药物递送和药物滞留，有望应对特定耐药相关机制。基因递送和基因组编辑方法为调控耐药相关通路提供额外机会，而光动力和光热治疗为局部肿瘤治疗提供互补策略。然而，这些方法逆转既定耐药的程度随靶向机制和所用实验模型而异。因此，区分功能性耐药逆转与递送改善及一般抗癌活性，对评估其转化潜力至关重要。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，具有高度异质性，存在广泛分子改变且常对治疗产生耐药。尽管手术、化疗、放疗和免疫治疗等临床管理取得显著进展，但晚期诊断、全身毒性、蓄积不良、分子异质性和获得性耐药等因素限制了部分治疗的疗效。研究人员系统综述了肺癌当前及新兴治疗策略，重点聚焦先进药物递送系统与基于纳米医学的方法。研究重点介绍了脂质基纳米粒（包括脂质体和胶束）、聚合物纳米粒（PNPs）和聚合物胶束、无机纳米粒（如金纳米粒AuNPs和银纳米粒AgNPs）以及纳米晶在改善药物溶解度、药代动力学、肿瘤蓄积、细胞摄取和控释方面的进展。主动靶向和刺激响应型纳米载体可提高肿瘤选择性、细胞内药物递送和药物滞留，有望应对特定耐药相关机制（如ATP结合盒ABC转运体介导的药物外排）。基因递送和基因组编辑方法（如CRISPR/Cas9）为调控耐药相关通路提供额外机会，而光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）为局部肿瘤治疗提供互补策略。诊疗一体化纳米医学整合诊断成像与靶向治疗，实现实时监测药物递送和肿瘤反应。临床转化方面，聚合物胶束紫杉醇（pm-Pac）、白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）和脂质体伊立替康等制剂已进入临床试验，部分在客观缓解率和特定耐受性方面显示优势，但生存获益并不一致。研究人员强调，区分功能性耐药逆转与递送改善及一般抗癌活性对评估转化潜力至关重要，未来需在更能代表人类肺癌分子多样性、基质屏障和免疫环境的模型中验证，并系统评估药代动力学、生物降解、免疫原性、重复给药毒性和长期材料滞留等问题。
研究背景方面，肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，预计每年新增221万例（占所有癌症病例的11.4%）和179万例死亡。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC，约10–15%）和非小细胞肺癌（NSCLC，约80–85%），NSCLC中EGFR、KRAS突变和p16表达改变常见，SCLC中MYC、BCL2和TP53基因改变更为常见。当前治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs），但面临晚期诊断、肿瘤异质性、靶向和免疫治疗耐药、治疗相关毒性以及新药可及性等障碍。传统治疗往往无法应对动态耐药通路且造成严重全身毒性，因此需要能够通过靶向特异性递送、遗传干预和合理药物组合来规避耐药的新型多层面策略。纳米医学、基因编辑、免疫治疗和诊疗一体化平台的显著进展为靶向肿瘤、克服外排机制、干预肿瘤微环境（TME）并获得协同效应提供了机会。
研究人员开展了一项系统性综述研究，全面分析了基于纳米医学的肺癌治疗策略，通过将治疗屏障、制剂设计和实验结果相关联的框架进行审视，特别强调区分递送改善和抗肿瘤活性与实验证实的耐药逆转，并评估模型局限性和转化挑战。研究结论表明，纳米载体 formulations 可改善实验性肺癌模型中的药物增溶、递送和抗肿瘤活性，部分临床制剂在肿瘤缓解或特定耐受性方面有所改善，但这些优势并未一致转化为更长生存期；大多数临床前研究在药物敏感模型中展示递送、摄取和细胞毒性改善，而耐药逆转的直接证据仅限于少数耐药模型研究。研究的重要意义在于明确了靶向递送、光疗和诊疗一体化纳米平台用于肺癌治疗的潜力和局限性，指出验证这些平台的耐药逆转潜力是关键优先事项，并强调未来需在更能代表人类肺癌分子多样性、基质屏障和免疫环境的模型中评估，系统评估药代动力学、生物降解、免疫原性、重复给药毒性和长期材料滞留，建立可重复的颗粒特性、载药量、释放行为、稳定性和可规模化生产，最终通过比较性临床研究确定这些平台是否改善生存、耐受性或生活质量并识别最可能获益的患者群体。
研究人员开展本综述用到的主要关键技术方法包括：文献综述与批判性评价方法，通过框架关联治疗屏障、制剂设计和实验结果，系统分析纳米载体平台（脂质基纳米粒、聚合物纳米粒和胶束、无机纳米粒、纳米晶）的临床前和临床证据；检索和汇总肺癌诊断与治疗相关专利（表2）及临床试验（表3），包括NCT04505267、NCT07433283、NCT02667743、NCT04381910、NCT03088813等注册试验；纳入的临床研究数据来源于多项随机对照试验（如IMpower130、RESILIENT等）已发表结果。研究未涉及具体试剂、培养或质粒构建操作步骤，样本队列来源为已发表文献和ClinicalTrials.gov注册试验。
研究结果方面，纳米医学-based approaches 部分综述了脂质基纳米粒（脂质体和胶束）、聚合物纳米粒、聚合物胶束、无机纳米粒和纳米晶等多种纳米载体平台，通过临床前研究得出这些载体可改善药物溶解度、药代动力学、肿瘤蓄积、细胞摄取和控释的结论。耐药逆转证据的批判性评价部分通过分析耐药模型研究得出，促进细胞内药物蓄积、同时递送细胞毒药物和耐药调节剂、转运核酸、靶向特定细胞器和刺激响应型药物释放等策略可对抗耐药机制，但真正耐药逆转的证据强烈依赖于所用实验系统和所测结局，肿瘤蓄积增加或细胞摄取改善本身并不能证明已存在的耐药表型恢复敏感性。靶向纳米载体系统部分通过受体介导的主动靶向研究（如叶酸受体、CD44受体、转铁蛋白受体靶向）得出靶向递送可提高细胞内药物递送、改善疗效并降低全身毒性，同时可克服多药外排泵、细胞内药物浓度不足和脱靶效应等耐药机制的结论。基因治疗和基因组编辑方法部分通过递送肿瘤抑制基因（如miR29A-B1、miR34A、CASP8）和CRISPR/Cas9质粒（靶向MTH1基因）的研究得出基因治疗可直接修饰肿瘤进展和治疗难治性的遗传驱动因素、逆转致癌突变或恢复肿瘤抑制基因功能的结论。光动力治疗部分通过ROS响应型脂质体纳米平台（CLL）和金属有机框架纳米粒（PMOF1、PMOF2）等研究得出PDT通过光激活光敏剂产生细胞毒性单线态氧和超氧阴离子自由基杀伤肿瘤细胞、诱导直接细胞毒性效应、间接血管损伤和炎症过程可能激发系统性免疫的结论。光热治疗部分通过MoS?-PEG-Biotin纳米平台、金纳米棒纳米复合物（AuNR@S-MCM-41）和人血清白蛋白基金纳米壳（HCP@GNSs）等研究得出PTT基于近红外光能转化为局部热量选择性破坏靶细胞、NIR-II窗口（1000–1350 nm）具有更好组织穿透和更少光散射、可实现更深部肿瘤有效治疗的结论。肺癌诊断进展部分综述了胸部X线、CT、PET-CT、全身骨显像、纤维支气管镜、支气管内超声引导经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）、实验室和分子诊断（PCR、NGS、实时PCR）以及人工智能辅助诊断等技术，得出准确诊断对肺癌至关重要、影像技术发挥主要作用、分子诊断可发现可操作基因改变（EGFR、ALK、ROS1等）并指导靶向治疗的结论。诊疗一体化纳米医学部分通过H-dots纳米平台、AGuIX-Bi-cRGD纳米晶、M-MNC纳米复合物和Au@GQD-FA等研究得出诊疗一体化整合诊断成像和靶向治疗于单一平台、可实现药物递送实时监测、肿瘤反应评估和治疗调整的结论。纳米载体设计与治疗性能关系部分通过分析颗粒大小与生物性能、载体组成与药物释放行为、表面工程与组合递送、给药策略以及诊疗一体化系统中材料组成的影响得出治疗性能由纳米载体组成、表面特征、药物释放动力学和实验条件的相互作用决定、不能将增强的细胞摄取或肿瘤抑制单独归因于颗粒大小、持续释放应结合暴露时间和生物反应评估而非视为固有优越特征的结论。肺癌专利部分汇总了脂质体、双载药脂质体、化疗-免疫治疗纳米粒、可吸入抗体制剂、RNA癌症疫苗、个性化新抗原疫苗和氧化铪纳米粒联合PD-L1抗体等专利。肺癌临床试验部分汇总了NBTXR3放疗、碳纳米粒载铁、紫杉醇胶束、伊立替康脂质体等试验。纳米医学临床转化部分通过pm-Pac、脂质体PTX（Lipusu）、nab-PTX和脂质体伊立替康（RESILIENT）等随机对照试验得出纳米医学可改善肺癌肿瘤缓解和特定耐受性结局、但这些优势并未一致转化为延长生存、化疗免疫治疗中观察到的生存获益反映免疫检查点抑制的加入而非纳米载体的独立效应的结论。
讨论部分总结了纳米载体设计（颗粒大小、载体组成、表面工程、给药策略和材料组成）与治疗性能之间的关系，指出治疗性能由纳米载体组成、表面特征、药物释放动力学和实验条件的相互作用决定，增强的摄取、细胞毒性增加、肿瘤蓄积和耐药逆转应作为独立结局加以区分，常规癌症模型中的发现不能独立证明既定耐药的逆转，实验对照和条件的显著差异进一步限制研究间的直接比较和推广。未来研究应优先采用匹配对照和明确定义的生物学终点，以识别可重复贡献治疗益处的设计特征。研究结论部分翻译如下：综述证据表明，纳米载体制剂可改善实验性肺癌模型中的药物增溶、递送和抗肿瘤活性。部分临床制剂也改善了肿瘤缓解或特定耐受性结局，尽管这些益处并未一致转化为更长生存期。然而，研究人员的批判性评价表明，大多数临床前研究在药物敏感模型中展示递送、摄取和细胞毒性改善，而耐药逆转的直接证据仅限于少数耐药模型研究。验证这些平台的耐药逆转潜力是关键优先事项。随着纳米技术、生物材料和近期成像技术的发展，已开发出可将治疗药物直接递送至肿瘤区域的药物载体，这些药物递送方法有助于向肺癌细胞递送更多药物。针对肺癌的斗争非常有前景，特别是与药物递送技术以及基因治疗、免疫治疗和其他创新疗法相结合时。为有效应对癌症异质性和激活免疫系统全部潜力带来的挑战，靶向药物递送联合先进治疗可能是关键。未来，个体化医学在肺癌治疗中的作用将不断增强，针对特定癌症特征和基因突变定制的药物递送装置可实现更个性化和有效的治疗。然而，仍存在挑战需要解决，包括获得监管批准、在医疗机构实施研究成果和扩大生产能力。为克服这些挑战并加速新型药物递送方法向临床实践转化，持续的研究和临床工作将需要所有利益相关方的努力。基于纳米载体的方法已在实验性肺癌模型中展示抗肿瘤活性，随着研究和临床试验的继续，预计将有更多有益和个性化的治疗选择，从而带来更好的健康和生活质量。研究人员相信这些技术将在对抗这一侵袭性肺癌中非常有用，并可能在未来增加治疗效果，希望届时能够治愈这种癌症。
