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摘要专业翻译
背景与目的：旨在确定晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）中开展分子谱分析并匹配靶向治疗能否改善患者预后。
方法：研究人员回顾了2015年至2021年间在该机构接受治疗且具有分子谱分析结果的所有晚期胆道癌患者。根据是否存在
摘要专业翻译
背景与目的：旨在确定晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）中开展分子谱分析并匹配靶向治疗能否改善患者预后。
方法：研究人员回顾了2015年至2021年间在该机构接受治疗且具有分子谱分析结果的所有晚期胆道癌患者。根据是否存在可靶向变异以及分子谱分析后所接受的治疗，比较了总生存期（overall survival，OS）和生长调节指数（growth modulation index，GMI，即研究主要终点）。
结果：在313例具有分子谱分析结果的患者中，146例（46.6%）携带至少一种可靶向变异；77例（24.6%）接受了分子靶向药物（分子匹配治疗组），37例（11.8%）接受常规治疗（非匹配治疗组），32例（10.2%）未接受治疗。167例（53.4%）未发现可靶向变异；其中126例（40.3%）接受常规治疗（无变异组），41例（13.1%）未接受治疗。分子匹配治疗组的总生存期（中位数，28.0个月[95%CI 24.8-36.7]）长于非匹配治疗组（18.0个月[95%CI 15.7-26.6]；HR 1.80 [95%CI 1.17–2.78]；p=0.011）和无变异组（22.9个月[95%CI 19.7-26.3]；HR 1.55 [95%CI 1.12-2.16]；p=0.008）。分子匹配治疗组中49%（CI，38%-61%）的患者观察到生长调节指数≥1.33，而非匹配治疗组与无变异组合并后仅为34%（CI，26%-42%）（p=0.024）。分子匹配治疗组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和临床获益率（clinical benefit rate，CBR）均优于非匹配治疗组和无变异组患者。
结论：在25%的晚期胆道癌患者中识别可靶向变异并提供分子匹配治疗与预后改善相关。
影响与意义：分子谱分析已成为晚期胆道癌（BTC）管理中日益重要的组成部分，该疾病具有显著的分子异质性和越来越多的可操作变异。在这项纳入313例接受分子谱分析的晚期BTC患者的回顾性研究中，根据欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets，ESCAT），近半数患者携带被视为可靶向的变异。接受匹配分子靶向治疗的患者，无论是否识别出可靶向变异，其总生存期和无进展生存期均更长，生长调节指数、客观缓解率和临床获益率也高于接受常规治疗的患者。这些发现支持在晚期BTC中识别可操作变异并确保获得匹配治疗具有临床意义。
研究结果对参与BTC多学科管理的临床医生尤其相关，支持早期、系统性地进行分子谱分析，最好在后续治疗线中患者大量流失之前进行。研究还强调，仅进行基因组谱分析是不够的：及时获得适当的分子靶向药物（包括通过临床试验获得）对于精准肿瘤学的潜在临床获益至关重要。这些发现可能为分子检测和转诊路径的组织提供信息，并支持开发涵盖BTC中遇到的各种可操作变异的临床试验组合。
然而，这些结果不应被解读为证明了分子谱分析或匹配治疗具有因果性的生存获益。该研究为回顾性、单中心研究，分子检测在不同时间点进行，尽管使用了对照组和多变量分析，仍无法排除残余的选择偏倚和永存时间偏倚。因此，这些发现有待前瞻性验证。正在进行的评估晚期BTC分子引导治疗的随机研究，应有助于确定精准肿瘤学策略在常规实践中的临床获益和最佳时机。
通俗摘要：这项回顾性、单中心研究显示，在313例晚期胆道癌患者中，146例（46.6%）发现至少一种可匹配靶向治疗的肿瘤基因变异。匹配治疗组的总生存期更长（中位数，28.0个月），优于非匹配治疗组（18.0个月）和无变异组（22.9个月）。识别可靶向变异并相应匹配治疗似乎与晚期胆道癌患者的预后改善相关。
论文解读
一、研究背景与目的
胆道癌（biliary tract cancer，BTC）是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝脏恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝门部及远端胆管癌（常合称为肝外胆管癌，extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）以及胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）。约四分之三的BTC患者在确诊时已处于局部晚期（不可切除）或转移性疾病阶段，预后极差，治疗选择有限。一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗），但中位总生存期（overall survival，OS）仍仅约一年。
近十年来，大规模分子谱分析研究已确立BTC——尤其是ICC——作为“靶点丰富”的疾病，存在多种可靶向的基因组变异，适用于精准肿瘤学中的分子靶向治疗。多种分子靶向药物已获批准，为携带可靶向变异（如根据欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets，ESCAT）定义）的晚期BTC患者提供了新的治疗选择。这些靶点包括成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排（如培米加替尼、福替巴替尼）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变（艾伏尼布）、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合（恩曲替尼、拉罗替尼）、微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）（帕博利珠单抗）、BRAF V600E突变（达拉非尼联合曲美替尼）以及人表皮生长因子受体2（HER2）扩增、过表达或突变（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、奈拉替尼、扎尼达单抗、曲妥珠单抗-德鲁替康）等。目前尚无分子靶向药物获批用于BTC中观察到的ESCAT III级可靶向变异，如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）突变、乳腺癌基因1/2（BRCA1/2）突变和间质上皮转化（MET）扩增。
然而，目前关于BTC分子靶向药物的大多数数据来自回顾性研究或单臂II期临床试验。在此背景下，研究人员开展了一项大规模、综合性癌症中心的回顾性研究，旨在比较携带可靶向变异（按ESCAT标准）并接受分子靶向药物的晚期BTC患者，与携带可靶向变异但未获得分子靶向药物而接受常规非匹配治疗的患者——以减轻选择偏倚——以及无靶向变异而接受常规治疗的患者之间的总生存期差异。
二、研究设计与主要技术方法
该研究为单中心回顾性队列研究，纳入2015年1月至2021年12月期间在法国古斯塔夫·鲁西癌症中心（Gustave Roussy Cancer Center，Villejuif，France）治疗的546例连续晚期BTC患者。研究纳入标准为：经组织学确诊的BTC、局部晚期（不可切除）或转移性疾病、至少有一次分子谱分析结果、且在分子谱分析后接受过系统治疗。分子谱分析采用肿瘤组织（核心活检、刷检细胞学或手术标本）或循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），使用内部/学术性二代测序（next-generation sequencing，NGS）panel（如MOSCATO 01/02、MATCH-R、SHIVA、BOB等）或商业NGS panel（如FoundationOne?CDx、Oncomine Comprehensive Assay?等），分析基因数量从11到1056个不等，涵盖点突变、缺失、插入、拷贝数变异和融合/重排。ESCAT分类用于对分子变异进行可操作性分级。主要终点为总生存期（OS）和生长调节指数（growth modulation index，GMI）；次要终点包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）和临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，Cox比例风险模型用于多变量分析。
三、研究结果
患者特征与分子变异谱
在546例患者中，313例（57.3%）在病程中至少进行了一次肿瘤分子谱分析。其中146例（46.6%）携带至少一种按ESCAT标准可靶向的变异，平均每位患者检出3个基因变异（范围1–10个）。最常见的变异涉及肿瘤蛋白53（TP53）（109例，34.8%）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）（64例，20.4%）和2B（CDKN2B）（56例，17.9%）基因。在190例ICC患者中，IDH1突变检出41例（21.6%），FGFR2融合/重排检出28例（14.7%）。ECC（n=77）和GBC（n=46）患者中FGFR2融合仅见3例（2.4%），未检出IDH1突变。HER2扩增见于18例（5.7%）。MSI/dMMR检出12例（3.8%）。BRAF突变见于11例（3.5%），其中3例（<1%）为BRAF V600E突变。未检出NTRK融合。
在146例携带可靶向变异的患者中，77例（52.7%，占313例的24.6%）接受了分子靶向药物（匹配治疗组），37例（25.3%，占11.8%）接受常规化疗（非匹配治疗组），主要原因是缺乏可用的匹配分子靶向药物，32例（21.9%，占10.2%）仅接受最佳支持治疗。在167例（53.4%）未检出可靶向变异的患者中，126例（75.4%，占40.3%）接受系统抗肿瘤治疗（无变异组），41例（24.6%，占13.1%）仅接受最佳支持治疗。最终研究人群为240例。
匹配治疗组中女性（62.3%）和ICC亚型（72.7%）比例高于非匹配治疗组（51.4%和56.8%）及无变异组（51.6%和58.7%），ESCAT I级可靶向变异比例也更高（83.1% vs 非匹配治疗组45.9%）。TP53突变在匹配治疗组（22.7%）、非匹配治疗组（40.5%）和无变异组（31.4%）中的分布差异未达统计学显著性（p=0.136）；KRAS突变分别为9.2%、27.0%和16.0%（p=0.048）。
生存结局
在可评估的234例患者中，中位OS为23.8个月（95%CI，20.8-26.3）。匹配治疗组中位OS为28.0个月（95%CI，24.8-36.7），显著长于非匹配治疗组（18.0个月；HR，1.80；95%CI，1.17-2.78；p=0.011）和无变异组（22.9个月；HR，1.55；95%CI，1.12-2.16；p=0.008）。匹配治疗组中，使用组织或ctDNA进行分子谱分析不影响OS（中位数28.0 vs 25.4个月，p=0.65）。
匹配治疗组分子谱分析后治疗线的中位PFS为5.0个月（95%CI，3.7-6.4），显著长于非匹配治疗组（3.3个月；HR，1.77；95%CI，1.17-2.69；p=0.005）和无变异组（3.3个月；HR，1.67；95%CI，1.23-2.27；p=0.001）。在ESCAT I-II级变异患者中，匹配治疗组中位PFS为5.5个月，非匹配治疗组为2.7个月（p=0.001）；而在ESCAT III级变异患者中两组无显著差异（3.7 vs 5.5个月，p=0.99）。ESCAT I-II级变异患者中，匹配治疗组中位OS为28.0个月，非匹配治疗组为18.0个月（p=0.028）；ESCAT III级变异患者中两组OS无显著差异（28.0 vs 18.7个月，p=0.44）。
生长调节指数与治疗反应
匹配治疗组中GMI≥1.33的患者比例为49%（CI，38%-61%），显著高于非匹配治疗组与无变异组合并后的34%（CI，26%-42%）（p=0.024）。匹配治疗组ORR和CBR分别为31.1%和73.0%，非匹配治疗组为24.3%和37.8%，无变异组为14.3%和41.3%（三组比较p=0.025和p<0.001）。在匹配治疗组中，ESCAT I-II级可靶向变异患者的ORR和CBR分别为38.0%和82.0%，高于ESCAT III级患者的16.7%和54.2%。17例接受非匹配分子靶向药物治疗的无变异组患者中，1例获得客观缓解（ORR，5.9%），7例获得临床获益（CBR，41.2%）。
预后因素分析
单因素和多因素分析均显示，匹配治疗和诊断时IV期是唯一与PFS和OS均显著相关的变量。GBC亚型与较差PFS相关（多因素HR，1.75；95%CI，1.15-2.65；p=0.009），男性与较差OS相关（多因素HR，1.46；95%CI，1.09-1.95；p=0.012）。TP53突变与较差OS相关（p=0.000034），但不影响PFS（p=0.187）；KRAS突变对PFS和OS均无显著影响。
四、讨论与结论
该研究的主要发现是，识别可靶向的肿瘤分子变异并相应匹配治疗，与晚期BTC患者（尤其是携带临床证据最强的ESCAT I-II级可靶向变异的患者）的预后改善（PFS、OS、GMI、ORR和CBR）相关。除诊断时IV期外，匹配靶向治疗是PFS和OS唯一的独立预后因素。接受常规化疗的患者——无论是否携带可靶向变异——结局相似，这支持匹配治疗组的显著生存获益源于获得分子靶向药物，而非可靶向变异本身的存在。
研究人员指出，研究中46.6%的患者携带按ESCAT标准的可靶向变异，与其他大型回顾性系列（56.3%）和MOSCATO-01的BTC亚组（68%）存在差异，可能源于BTC亚型分布、患者选择和分子检测方法的差异。研究中77例（67.5%）携带可靶向变异并接受任何治疗的患者获得了至少一线分子靶向药物治疗（最多三线），缺乏合适的临床试验或匹配药物是未按靶向治疗的主要原因。研究期间法国尚无分子靶向药物获批用于BTC治疗。
研究人员承认该研究存在局限性：回顾性、单中心设计，分子检测在不同时间点进行，尽管使用了对照组和多变量分析，仍无法排除残余的选择偏倚和永存时间偏倚。研究人群的OS（包括无变异组的22.9个月）高于近期一线随机对照试验报告的约12个月，提示接受分子谱分析的患者可能代表预后更好的人群。然而，PFS（涉及分子谱分析后紧接的治疗线）和GMI（与治疗线无关）在匹配治疗组中均显著更高，支持分子谱分析和匹配治疗的持续、与治疗线无关的生存获益。
研究结论指出，在目前缺乏随机研究数据的情况下，该研究结果提示携带可靶向变异并接受匹配分子靶向药物治疗的BTC患者获得了最佳结局。研究强调解决BTC精准医学两大主要挑战的重要性：其一，鉴于可靶向变异的高频率和匹配分子靶向药物可及性的不断增加，应在晚期BTC患者中实施系统性的基因组谱分析政策，且应尽早进行，因为BTC患者从一条治疗线到另一条治疗线的流失率高达70%；其二，应确保获得与基因组谱分析所识别的可靶向变异相匹配的分子靶向药物组合的可及性。正在进行的国际随机对照试验PRODIGE 78 SAFIR-ABC 10（NCT05615818）计划通过组织和ctDNA分子谱分析筛选800例晚期BTC患者，并在携带ESCAT I-II级变异的疾病控制患者中比较匹配靶向治疗与继续标准治疗，将为前瞻性验证该研究结果提供机会。
