化疗诱导衰老乳腺癌细胞中乳酸生成通过组蛋白H3酰基化调控SASP的机制

《Breast Cancer Research》：Histone H3 lactylation drives chemotherapy-induced SASP in breast cancer cells: a multi-omics analysis

　　

摘要

与衰老相关的分泌表型（SASP）是癌症治疗中化疗引起不良反应的主要因素；然而，其在衰老细胞中的代谢重编程调控机制仍不甚明了。特别是，将代谢改变与化疗诱导的SASP联系起来的表观遗传机制尚未得到充分阐释。本研究通过代谢组学分析发现，化疗诱导的衰老乳腺癌细胞表现出增强的呼吸能力和显著增加的乳酸生成。通过基因敲除或药物抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）可显著降低SASP的表达。此外，在共移植异种瘤模型中，LDHA的缺失会削弱衰老细胞刺激乳腺肿瘤生长的能力，并抑制树突状细胞（DC）的浸润。机制研究中，对九种代谢相关的赖氨酸翻译后修饰进行筛选后发现，衰老细胞中赖氨酸酰基化（Kla）水平整体升高，其中H3K9la、H3K14la和H3K18la的基因表达显著上调。结合CUT&Tag-seq和ATAC-seq分析结果表明，在SASP基因位点处H3K9la和H3K18la的富集程度增加，同时这些基因的启动子区域染色质可及性也增强。最后，我们确定通用控非抑制因子5（GCN5）和P300/CBP相关因子（PCAF）在衰老细胞中具有酰基转移酶活性；敲低或药物抑制GCN5或PCAF可降低H3K9la和H3K18la的水平，从而抑制SASP的转录和分泌。综上所述，我们的研究揭示了衰老乳腺癌细胞的代谢特征，并建立了乳酸生成、组蛋白H3酰基化与SASP调控之间的机制框架。