药物激活 STING 可抑制三阴性乳腺癌原发肿瘤复发但无法完全阻止转移

《Breast Cancer Research》：Pharmaceutical STING activation reduces tumor recurrence of triple negative breast cancer and increases survival

摘要

背景

triple阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的乳腺癌亚型，目前缺乏有效的靶向治疗方法。因此，TNBC患者比其他乳腺癌亚型的患者更容易出现复发和转移性疾病，死亡率也更高。肿瘤微环境（TME）中的细胞因子、趋化因子和生长因子会影响复发和转移性疾病的进展。Oncostatin M（OSM）是一种属于IL-6家族的细胞因子，它能诱导癌细胞呈现干细胞样/间充质表型——这种表型表现为增强的肿瘤形成能力、治疗抵抗性以及细胞迁移和侵袭性的增强——并主要支持促进肿瘤形成的肿瘤免疫微环境（TIME）。相比之下，干扰素-β（IFN-β）可以抑制癌细胞的干细胞样/间充质表型，并主要支持抗肿瘤的肿瘤免疫微环境。重要的是，OSM信号通路通过抑制先天免疫传感器来抑制IFN-β的产生及其下游信号传导，然而其中一种传感器——干扰素基因刺激因子（STING）却会因OSM的作用而异常升高。鉴于STING激动剂目前正处于多种癌症的临床试验中，我们在此探讨了药物激活STING对TNBC潜在的治疗效果。

方法

我们使用qPCR、Western blotting和趋化性实验在体外评估了STING激活对TNBC细胞中IFN-β产生和细胞迁移能力的影响。同时利用同种基因小鼠模型研究了药物激活STING对原发肿瘤复发和转移的影响。通过流式细胞术和细胞因子/趋化因子阵列分析，确定了STING激动剂如何影响肿瘤免疫微环境（TIME）。

结果

药物激活STING可以重新激活干细胞样/间充质TNBC细胞中的基础IFN-β产生及其下游自分泌信号传导，并降低它们的迁移能力。此外，药物激活STING能够在体内减少原发肿瘤的复发并延长生存期。对原发肿瘤处肿瘤免疫微环境（TIME）的分析显示，STING激活增加了自然杀伤细胞（NK细胞）和髓源性抑制细胞（MDSC）的频率，同时在肺部转移灶中增加了CD8⁺ T细胞的频率。

结论

药物激活STING通过减少原发肿瘤的复发来提高小鼠TNBC模型的生存率，但由于它同时招募了促进和抑制肿瘤形成的免疫细胞，因此无法完全阻止转移的发生。