KRAS 磷酸化通过调控溶酶体蛋白酶 B 分泌影响结直肠癌细胞侵袭转移

《Cancer Cell International》：KRAS phosphorylation at Ser181 promotes colorectal cancer invasion via regulation of cathepsin B secretion

　　

摘要

致癌性的KRAS突变在结直肠癌中极为常见。KRAS蛋白在Ser181位点的磷酸化调节了其多种致癌特性。通过使用CRISPR技术编辑SW480细胞，使其表达可磷酸化的（S181）或不可磷酸化的（S181A）形式? KRAS蛋白，我们证明了这种翻译后修饰会改变细胞的侵袭性和转移能力。为阐明其潜在机制，我们分析了细胞的分泌组组成，并鉴定出290种差异表达的蛋白质。值得注意的是，S181A细胞中的溶酶体蛋白分泌显著减少。其中，与侵袭性相关的蛋白酶B在S181细胞中的分泌量最高。蛋白激酶C（PKC）的活性可以调节S181细胞中蛋白酶B的分泌，但在S181A细胞中的效应较弱。细胞内的蛋白酶B水平和溶酶体数量没有显著变化，这表明分泌过程受到KRAS磷酸化的调控。此外，蛋白酶B的分泌还依赖于PI3K的活性，而在S181A细胞中PI3K的活性较低，这表明KRAS的磷酸化通过激活PI3K来促进蛋白酶B的分泌。这些发现表明，PKC对KRAS的磷酸化作用通过调控溶酶体蛋白（尤其是蛋白酶B）的分泌，从而影响结直肠癌细胞的侵袭性和转移潜力。