基于巨噬细胞机械免疫治疗的下一代植入生物材料转化研究

《Advanced NanoBiomed Research》：Translational Macrophage Mechano-Immunotherapy for Next-Generation Implantable Biomaterials

　　

数十年研究已证明，巨噬细胞（macrophages）能够主动感知并对硬度、应变和拓扑结构作出响应，使机械线索成为植入生物材料炎症、纤维化及最终不良适应性组织重塑的核心决定因素。传统策略聚焦于工程化植入物以模拟天然组织力学。然而，仅依赖材料学方法往往无法完全控制免疫和纤维化结局。近期对机械敏感靶点的药理学调控进展，凸显了"机械免疫治疗"（mechano-immunotherapy）在异物反应（FBR）期间巨噬细胞激活情境中的治疗潜力。临床前植入研究揭示了治疗机遇与挑战，而选定药物的临床经验来源于非植入适应证，尚未确立针对植入相关异物反应的疗效。生物材料平台的进步为在植入物–组织界面时空可控地递送机械转导调节药物提供了概念性路径，且无需从根本上改变植入物本身。实现这些方法的转化需要标准化的机械感知检测方法及早期监管介入，以应对组合产品分类和证据要求。本综述综合了机械敏感通路、药物开发、非植入适应证临床进展及基于生物材料的递送策略的现有知识，为局部化巨噬细胞机械免疫治疗改善植入物整合和长期器械性能提供了路线图。

1 引言

机械生物学从根本上重塑了生物材料领域，确立了生物力学线索作为宿主对植入材料反应的核心决定因素。数十年工作已证明，设计模拟天然组织力学的材料能够以减轻纤维化激活并支持更好宿主整合的方式塑造细胞行为。该策略源于对细胞主动感知并响应植入材料硬度、拓扑结构和应变的认识，以及植入物与宿主组织之间的力学失配可触发不良适应性反应。然而，尽管在研究努力和设计具有定制硬度、表面图案化和粘弹性的生物材料以更好地模拟天然组织方面取得了显著进展，这些策略在很大程度上仍局限于实验室。在实践中，大多数医用植入物仍由70多年前引入的常规块体材料制成，且在许多情况下器械必须保持机械刚性以发挥功能，使得完全的组织模拟不切实际。这凸显了将机械生物学原理与生物材料性能更好连接的必要性，并探索这些见解如何增强植入物整合和功能。

虽然该领域主要集中于修饰生物材料本身，但这种方法仅利用了机械生物学所提供的治疗潜力的一半。平行进展已转变了我们对免疫系统内机械感知的理解，特别是对主导纤维化和植入物失败的早期级联反应的巨噬细胞的认识。这些见解揭示，巨噬细胞并非对材料线索的被动响应者，而是主动的机械传感器，其激活状态、表型和下游纤维化程序与生物力学微环境紧密关联。与此同时，在识别和药理学靶向介导细胞机械转导的分子通路方面已取得重大进展。越来越多的治疗药物管线已证明，这些通路在多种纤维化和炎症性疾病中既具有可成药性又具有临床相关性。这些进展共同指向一种互补范式——即不仅通过工程化生物材料来匹配宿主力学，还可通过巨噬细胞操纵宿主的机械感知机制，以更有利地解读植入物的存在。

调节免疫机械感知的治疗原理已在多种情境中显现。早期CAR T细胞机械免疫学研究强调了机械力和受体机械转导如何影响T细胞激活和抗肿瘤功能。近期综述探讨了肿瘤、慢性炎症和纤维化中巨噬细胞的表面介导调控，以及免疫机械感知向生物材料设计的转化，包括针对异物反应和纤维化包膜的策略。这些发展为机械免疫治疗提供了更广泛的基础，在此理解为通过机械线索和机械敏感通路调节免疫反应。

在此基础上，本综述聚焦于药理学调控巨噬细胞在异物反应中检测和响应机械线索的分子机制。这可能提供一种补充性解决方案，重塑对植入生物材料的生物学反应，以减少纤维化、改善整合并拓展下一代医疗器械的设计空间。本综述讨论作为治疗靶点的巨噬细胞机械转导通路，总结新兴药物及其临床进展，并概述将这些策略与可植入医疗器械结合应用以增强其性能和长期功能的转化考量。

2 机械感知作为植入纤维化的炎症靶点

植入纤维化本质上是一个炎症启动的细胞外基质（ECM）重塑过程。植入后，蛋白质吸附于植入物，炎症细胞被招募，巨噬细胞粘附和融合导致成纤维细胞/肌成纤维细胞转分化、胶原沉积和纤维包膜成熟（图1A）。巨噬细胞日益被认为是该反应的核心介导者。巨噬细胞解读植入物及其周围组织呈现的广泛机械线索，包括器械与天然组织之间的硬度失配、界面处的局部应变或剪切力，以及植入物表面的曲率、粗糙度或孔隙率等特征。暴露于异常机械信号驱动巨噬细胞向促炎和促纤维化表型转变。这些巨噬细胞反应随后影响成纤维细胞招募、肌成纤维细胞活化、ECM沉积和纤维包膜形成，凸显了成纤维细胞在纤维化进展中的作用（图1）。近期研究越来越多地将巨噬细胞中已被充分表征的机械转导通路与FBR和植入纤维化的关键驱动因素联系起来。

2.1 整合素与黏着斑

整合素最初被理解为识别特定ECM蛋白的生化受体，这一识别步骤仍是决定是否形成有效粘附的关键。整合素是将机械和生化线索转导为细胞内信号的跨膜受体。响应ECM构象和吸附蛋白上表达的RGD基序（图1），整合素发生构象变化并招募黏着斑激酶（FAK），后者放大这些信号以调控细胞骨架张力、迁移和ECM重塑。该整合素-FAK轴是巨噬细胞机械生物学的核心，因为通过该通路的巨噬细胞活化促进下游成纤维细胞招募和肌成纤维细胞分化，参与异物反应和纤维化的发展。来自生物材料研究和纤维化模型的证据凸显了整合素α_Mβ₂、α_vβ₃和FAK在这些过程中的关键贡献。

整合素α_Mβ₂是生物材料表面巨噬细胞行为的关键调控因子，影响炎症激活和纤维化进展。Hu等发现α_Mβ₂特异性识别吸附在生物材料表面的纤维蛋白原，并触发白细胞粘附和下游炎症级联反应。在皮下植入模型中，α_Mβ₂基因缺失显著减少约30%的纤维包膜厚度，并显著改变巨噬细胞细胞因子分泌谱。这提供了直接的体内靶点验证证据，尽管基因缺失不能确立药理学抑制的疗效或安全性。此外，α_Mβ₂通过与SIRPα等融合相关受体的直接相互作用促进异物巨细胞（FBGC）形成，凸显其在细胞–细胞粘附和巨噬细胞融合中的作用。

整合素α_vβ₃是另一种与生物材料纤维化相关的整合素，在小鼠皮下植入导管片段周围α_vβ₃表达升高。其在生物材料表面的定位提示参与巨噬细胞粘附和慢性炎症；然而，这些观察是在生物材料相关感染情境中进行的，并未确立α_vβ₃与纤维包膜形成之间的因果关系。Ezzo等证明，在软生物材料基底上促纤维化巨噬细胞与招募的成纤维细胞之间的接触通过α_vβ₃介导的机械信号促进下游成纤维细胞活化。该信号还刺激Piezo1，导致钙内流和肌成纤维细胞标志物上调（将在后续章节讨论Piezo1的作用）。在一项相关研究中，使用西仑吉肽抑制α_vβ₃调节巨噬细胞行为并改善体内血管重塑，提示α_vβ₃也影响免疫细胞驱动的组织反应。作为巨噬细胞介导纤维化信号的下游后果，α_vβ₃整合素在肺纤维化模型中还增强成纤维细胞收缩性和基质硬化，强化其在进行性纤维化重塑中的作用。在考察α_Mβ₂缺失的同一植入研究中，从涂层皮下聚对苯二甲酸乙二醇酯植入物控制性局部释放蛇毒解整合素（echistatin）在14天终点将纤维包膜厚度减少约45%。由于echistatin拮抗多种RGD结合整合素而非仅α_vβ₃，该发现仅支持RGD结合整合素在早期纤维包膜中的更广泛作用。

FAK提供了整合素介导的粘附与协调的免疫–基质重塑之间的直接联系；Fernández-Yagüe等使用力学可调的植入PEG水凝胶，在刚性水凝胶周围围植入期给予FAK/PYK2抑制剂VS-6063（defactinib）使第35天包膜厚度减少32%、α-SMA密度减少51%、胶原1减少42%，而软植入物产生极少纤维化并显示最小治疗反应。FAK抑制减少了CD163阳性N2c样巨噬细胞和促纤维化介质IL-6和VEGF，同时增加IL-10；总巨噬细胞比例不变，表明亚群特异性重塑而非全局耗竭。这提供了直接的植入物药理学证据，并证明FAK抑制的效果取决于力学情境。然而，VS-6063也抑制PYK2，且短期小鼠皮下模型不能确立长期安全性或功能性植入物中的疗效。

总体而言，整合素和黏着斑研究支持其在FBR中的情境依赖性作用而非广泛通路阻断。直接证据最强的是α_Mβ₂靶点验证、更广泛的RGD/α_v-整合素抑制和刚性植入物周围的FAK/PYK2抑制。由于这些通路也支持免疫防御、血管生成、伤口修复和骨整合，未来策略将需要受体和细胞类型选择性、局部递送和阶段特异性给药。

2.2 机械敏感离子通道

机械敏感离子通道通过质膜变形响应拉伸、剪切或硬度等机械线索，触发通道开放并允许Ca²⁺内流以启动下游炎症信号。其中，TRPV4和Piezo1已在巨噬细胞介导的炎症、纤维化和FBR情境中直接研究，而TRPC6主要仍由器官纤维化研究支持。

瞬时受体电位香草素4（TRPV4）响应渗透压和机械应力等多种物理和化学刺激。KO小鼠模型一致证明TRPV4是介导硬度依赖性炎症和纤维化的关键机械传感器。在皮肤纤维化模型中，TRPV4敲除阻断TGF-β和硬度诱导的肌成纤维细胞分化，减轻纤维化重塑。此外，体外和体内研究表明TRPV4调控巨噬细胞融合、细胞因子表达和组织硬化，将机械线索与免疫激活联系起来。在皮下植入模型和皮肤纤维化检测中，TRPV4 KO小鼠表现出显著减少的胶原沉积、异物巨细胞形成、巨噬细胞积累和肌成纤维细胞分化，尤其是在响应刚性基底时。这些研究表明TRPV4介导硬度依赖性钙内流和下游促纤维化和炎症通路（包括NFAT和MAPK信号）的激活。重要的是，去除TRPV4将组织硬度与纤维化分离，这意味着阻断TRPV4可能有助于减少对植入材料的不良反应。本研究组近期使用小鼠植入模型鉴定了TRPV4在表面粘附巨噬细胞中的作用，并表明TRPV4依赖性炎症信号随基质硬度和植入物结构而变化。这些发现证明FBR期间TRPV4机械感知强烈依赖于局部材料情境。

Piezo1是另一种公认的机械敏感离子通道，在组织重塑期间协调炎症信号。体外和体内研究均表明Piezo1活性增强暴露于刚性环境的巨噬细胞中的炎症信号并抑制愈合表型。Piezo1缺陷巨噬细胞在刚性植入物周围表现出减少的免疫细胞浸润和纤维包膜形成，提示Piezo1对感知力学失配和驱动FBR至关重要。一项2026年研究提供了新的植入相关证据，证明在小鼠硅胶植入模型中PIEZO1表达在早期包膜形成期间增加，且在人植入物周围包膜组织中受包膜挛缩影响的PIEZO1表达高于非挛缩包膜。这些发现共同提示Piezo1调节可能是改善生物相容性和减轻器械诱导纤维化的有前景策略。

TRPC6在人肺巨噬细胞中表达并参与其吞噬体和炎症反应。在巨噬细胞模型中，TRPC6促进吞噬体酸化和细菌杀伤，而TRPC6缺失减少LPS诱导的细胞内Ca²⁺信号和骨髓来源及心脏驻留巨噬细胞中TNF-α和IFN-β的产生。另外，TRPC6缺陷减轻肺和肾模型中的肌成纤维细胞分化和纤维化。尽管这些研究未证明机械诱导的TRPC6激活或直接评估生物材料FBR，但它们将TRPC6鉴定为巨噬细胞相关候选靶点，可能影响植入界面的早期炎症信号和下游纤维化重塑。

总体而言，TRPV4在力学定义的植入模型中具有直接的遗传、机制和药理学证据。PIEZO1具有直接的髓系靶点验证和新兴的植入相关药理学证据，尽管抑制剂选择性和模型依赖性仍未解决。TRPC6目前是非植入外推，需要未来更多研究。

2.3 细胞骨架与下游效应器

牵引力描述细胞骨架中肌动球蛋白收缩产生的细胞内张力。肌动蛋白细胞骨架的收缩被认为由RhoA/ROCK对肌球蛋白调节轻链2的磷酸化触发，而RhoA/ROCK又由FAK的机械激活所激活。肌动球蛋白收缩性构成正反馈环路的一部分，其中肌动球蛋白收缩导致牵引力增加，进而诱导肌动蛋白细胞骨架的进一步收缩。这些力通过转录调控因子如YAP/TAZ和MRTF-A的核转位转导为生化信号。RhoA/ROCK、YAP/TAZ和MRTF-A构成连接细胞骨架张力与驱动纤维化的转录程序的核心机械转导轴。RhoA/ROCK调控肌动球蛋白收缩性，而YAP/TAZ和MRTF-A通过调节与细胞增殖、分化和基质重塑相关的基因表达响应机械线索。

尽管当前RhoA/ROCK抑制的证据集中于肺、肝和心脏等一般器官纤维化，但其抑制已通过破坏肌动球蛋白收缩性在多种模型中展示抗纤维化效果，从而抑制肌成纤维细胞活化、ECM沉积和巨噬细胞极化。在一项慢性移植排斥研究中，用RhoA/ROCK通路抑制剂Y27632、Fingolimod和Rezurock处理的小鼠巨噬细胞的转录组分析揭示了与细胞骨架调控、免疫信号和纤维化相关的独特基因表达特征。其中，Rezurock（选择性ROCK2抑制剂）显示出对纤维化相关基因（包括PTX3、CCR2、CCL2和Smad3）最广泛的抑制，并降低相应蛋白水平。然而，这些发现是在非植入模型中获得的，RhoA/ROCK抑制减少生物材料相关纤维包膜的直接证据仍然有限。

共转录因子YAP/TAZ是公认的机械传感器，在机械转导中发挥核心下游作用。增加的牵引力使细胞核变形并打开核孔，促进YAP/TAZ转位进入细胞核，在那里它们调控基因转录。YAP/TAZ活性与基底硬度和粘附配体密度紧密关联，影响染色质可及性和组蛋白乙酰化。沉默YAP/TAZ破坏硬度依赖性表观遗传变化，确认其在将机械线索转化为转录结果中的关键作用。此外，YAP/TAZ信号参与涉及TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-6和IL-18的炎症通路。在较软基底上培养的巨噬细胞表现出减少的炎症信号，与核YAP定位减弱相关。虽然YAP/TAZ核转位是机械诱导炎症的驱动因素还是结果尚不清楚，但证据提示YAP/TAZ促进NLRP3激活和炎症小体形成，支持其与响应植入生物材料的纤维化和炎症的潜在相关性。

MRTF-A，也称为MKL1，是一种肌动蛋白调控的转录因子，最著名的是作为SRF的共激活因子。MRTF-A在细胞质中与球状肌动蛋白结合时无活性，当球状肌动蛋白被招募形成F-肌动蛋白丝时被激活，使MRTF-A能够转运进入细胞核。在过去的机械感知研究中，MRTF-A在刚性基底上定位至细胞核，且MRTF-A激活可通过抑制RhoA/ROCK活性而受损。MRTF-A被认为既作为直接将信号转导至细胞核的转录因子，又作为调控牵引力产生的F-肌动蛋白聚合的调节因子，从而调控机械感知。与YAP/TAZ类似，MRTF-A的核定位与炎症信号相关。MRTF-A被认为促进NF-κB信号，这是一条主要炎症通路。在巨噬细胞中，已发现MRTF-A过表达促进M1极化和促炎信号（如IL-6、IL-1β、MCP-1、iNOS和TNF-α）的释放，而MRTF-A的siRNA沉默下调促炎信号。很少有研究直接考察MRTF-A机械激活与生物材料诱导炎症之间的联系，但上述证据支持MRTF-A可能在FBR中发挥作用的观点。

总体而言，YAP相关信号具有新兴的直接植入证据，而RhoA/ROCK和MRTF-A仍由非植入纤维化和机制研究支持。由于这些通路也参与正常细胞迁移、组织修复和基质组织，其治疗性调节可能需要局部递送和适当的治疗时机。

3 机械感知的当前治疗策略

随着机械感知日益被认为是植入物不良宿主反应的关键驱动因素，注意力正转向可调节这些通路并重编程组织反应的药理学策略。越来越多的小分子、肽和生物制剂已被开发用于抑制机械敏感离子通道、阻断整合素或黏着斑介导的信号，或干扰下游细胞骨架和转录效应器（图2）。然而，在生物材料和植入物情境中的直接治疗证据仍然有限。因此，以下讨论的研究包括可获得的直接植入药理学证据和来自其他纤维化或炎症情境的巨噬细胞相关证据，以证明生物学合理性和通路可成药性（表1）。在以下章节中，总结机械感知靶向药物的主要类别、其作用机制和来自更广泛情境的临床前证据，这些可能为调节生物材料异物反应的策略提供信息。

3.1 整合素靶向药物

尽管有证据表明整合素的基因缺失或阻断减少纤维包膜形成，整合素拮抗剂主要在癌症医学中被广泛研究，通过抑制细胞增殖、存活、迁移和血管生成来防止转移。其向生物材料相关纤维化的转化受到治疗窗口窄、给药策略欠佳和选择性不足等挑战的限制，这些因素可能导致矛盾效应或损害组织修复。相反，整合素激动剂已被证明通过稳定整合素介导的粘附来增强材料整合，从而减少白细胞迁移并抑制促炎细胞因子释放。稳定整合素涉及将其锁定在活性构象以维持配体结合和信号传导。这种持续活性支持细胞粘附、机械转导和血管生成及骨生成等再生过程。这些情境依赖性效应意味着抑制和激活可能提供不同优势：抑制可能减少纤维化和炎症，而稳定可能更好地保持组织锚定和整合。虽然激动剂在特定生物材料情境中已展示疗效，拮抗剂在其他情境中已显示抗纤维化效果；然而，两种方法在生物材料FBR中的直接证据仍然有限。因此，局部、受体选择性和限时调节可能比在植入界面广泛或持续整合素靶向更为合适。

3.1.1 α_Mβ₂作为药物靶点

抗体基拮抗剂IMB10是一种小分子药物，稳定活化型α_Mβ₂整合素，对白细胞迁移和招募发挥抑制作用。在小鼠模型中，它通过结合α_Mβ₂的I结构域中的腔隙增强配体相互作用，证明减少了炎症诱导的中性粒细胞迁移。后续异种移植研究表明IMB10抑制白血病和淋巴瘤肿瘤生长并减少肿瘤浸润白细胞，提示其调节炎症和免疫细胞运输的潜力。

尽管有证据表明α_Mβ₂整合素的基因缺失或阻断减少FBGC形成并发挥抗炎效应，α_Mβ₂的药理学激动在急性情境中也矛盾地展示了抗炎效应。Leukadherin-1（LA-1）是一种小分子激动剂，增强α_Mβ₂整合素介导的粘附，从而在体外和体内减少白细胞跨内皮迁移。在内皮共培养检测中，LA1增加中性粒细胞粘附并显著降低其爬行速度和位移，保持内皮屏障完整性。在大鼠肾移植模型中，LA1减少白细胞浸润和血管炎症，导致移植物存活改善。这些发现支持LA1通过稳定整合素粘附而非阻断来作为抗炎剂的潜力。

3.1.2 α_vβ₃拮抗剂

西仑吉肽是一种α_vβ₃抑制剂，与RGD竞争结合α_vβ₃，减少整合素激活并减少TGFβ诱导的基质沉积产生。体外研究表明西仑吉肽抑制成纤维细胞对玻连蛋白和纤连蛋白的粘附，并下调TGFβ刺激下纤连蛋白和胶原I的表达。然而，在博来霉素诱导的肺纤维化动物模型中，西仑吉肽未显著减少纤维化结局，提示其全身体内疗效的局限性。在后肢缺血模型中，西仑吉肽通过调节巨噬细胞招募和极化增强血管重塑和灌注，提示其在免疫介导组织修复中的作用。尽管最初为胶质母细胞瘤开发，西仑吉肽进入III期临床试验但未能在标准治疗基础上展示生存获益，因此其临床开发已终止。然而，其在临床前研究中已显示抗纤维化和免疫调节潜力，提示未来可能被重新用作纤维化和炎症的治疗药物。

MK-0429最初由默克公司开发为选择性α_vβ₃整合素抑制剂。然而，随着研究扩展到纤维化疾病，进一步分析揭示MK-0429还强效抑制其他α_v整合素，包括α_vβ₁、α_vβ₅、α_vβ₆和α_vβ₈，导致其被重新分类为泛α_v整合素抑制剂。在纤维化方面，MK-0429在临床前模型中展示了抗纤维化活性。体外，它抑制TGF-β诱导的肺成纤维细胞中胶原I和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）等纤维化标志物的表达。体内，使用ZSF1大鼠糖尿病肾病模型和单侧输尿管梗阻模型的研究表明MK-0429显著减少肾纤维化、胶原积累和蛋白尿。虽然MK-0429作为有前景的抗纤维化剂受到关注，但其他α_vβ₃选择性抑制剂的开发受到限制，可能是由于整合素亚型的冗余性和西仑吉肽等临床试验中观察到的有限疗效。

尽管西仑吉肽和MK-0429未直接在植入FBR中评估，一项植入研究考察了更广泛的RGD结合整合素阻断。从涂层皮下聚对苯二甲酸乙二醇酯圆片控制性局部释放echistatin（一种含RGD的解整合素）在14天终点减少约45%的包膜厚度。由于echistatin抑制多种RGD结合整合素，该发现为局部整合素阻断提供了直接药理学概念验证，但不能特异性归因于α_vβ₃。

总体而言，echistatin提供了局部阻断广泛RGD结合整合素可减少早期纤维包膜的直接证据。IMB-10、LA-1、西仑吉肽和MK-0429的证据来自急性炎症、癌症、眼部瘢痕或器官纤维化而非植入FBR。其效应强烈依赖于情境，因为相同受体调控巨噬细胞粘附和运输、血管生成、伤口修复和组织整合。因此这些药物支持整合素调节的生物学合理性，但在确立其抗FBR相关性之前仍需直接植入测试。

3.2 机械敏感离子通道抑制剂

3.2.1 TRPV4拮抗剂

TRPV4的药理学抑制已在机械感知和炎症情境中被广泛研究。以下讨论RN1734、GSK2193874和GSK2798745，因为它们分别说明了直接植入药理学、植入相关细胞证据和FBR以外的人体暴露。

RN1734对来自不同物种（人、小鼠和大鼠）的TRPV4在低微摩尔范围内展现拮抗活性。使用该药物已证明可抑制小胶质细胞中TNFα和IL1β等促炎细胞因子。类似地，水凝胶上巨噬细胞的研究强调RN1734下调促炎基因（TNFα、IL1β）同时上调抗炎基因和标志物如IL10和CD206的作用。值得注意的是，RN1734处理的巨噬细胞还表现出更有组织的ECM，提示减少的炎症性基质重塑。在乳酸诱导的肾纤维化模型中，RN1734有效阻断TRPV4激活并下调TGF-β1，从而抑制Smad2/3、CTGF纤维化信号通路。此外，在大鼠关节炎症模型中，关节内给予RN1734显著降低C纤维机械敏感性，证明其解决炎症诱导的伤害性信号的能力。Xu等提供了RN1734在生物材料相关纤维化中的新直接证据。与软GelMA相比，RN1734减少暴露于高硬度巨噬细胞中的钙内流和促炎细胞因子分泌。体内，局部释放的RN1734减少植入电纺支架周围的纤维包膜但未减少丝水凝胶周围的包膜。这些发现提供了直接药理学概念验证。

GSK2193874是一种更有效和高度选择性的TRPV4抑制剂，在纳摩尔范围内展现效力。体外，GSK2193874在机械刺激的人纤维环细胞中展示了强效抗炎作用，在循环拉伸下抑制IL-6、IL-8、COX2表达和p38 MAPK激活。体内，GSK2193874在多种疾病模型中显示疗效。在心肌梗死后小鼠中，它逆转肺水肿并改善血管完整性而不影响全身血流动力学。GSK2193874还在体外展示减少细胞因子诱导的巨噬细胞融合和减少FBGC形成。在真皮成纤维细胞模型中，GSK2193874抑制TGFβ和基质硬度诱导的肌成纤维细胞分化，减少αSMA和胶原-I表达。这些发现证明TRPV4活性是成纤维细胞机械转导和纤维化信号所必需的，且GSK2193874有效阻断这些过程。

GSK2798745是一种更临床先进的药物，已进入心衰和肺部疾病的人体试验，在2a期临床试验（NCT02497937）中展示了安全特征；在Xu等进行的研究中，GSK2798745有效抑制TRPV4诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）收缩和脱落，即使在人全血存在下，在新鲜和冷冻样本中具有一致的效力。这些发现提示GSK2798745可稳定内皮完整性并减少血管渗漏，这可能有助于减轻与FBR相关的炎症级联和组织重塑。此外，该研究还展示了GSK2798745在大鼠模型中阻断肺水肿的效果，支持其在心衰适应证中的治疗效力。

3.2.2 TRPC6拮抗剂

TRPC6的药理学抑制已产生在非植入模型中减少纤维化和重塑反应的化合物。BI749327是一种选择性TRPC6拮抗剂，具有纳摩尔活性 and 良好的药代动力学特征，包括口服生物利用度和8.5–13.5小时的半衰期。在心脏压力超负荷和肾梗阻的临床前模型中，BI749327抑制TRPC6–NFAT信号，减少促纤维化基因表达和纤维化，并改善心脏功能。在杜氏肌营养不良小鼠模型中，BI749327还延长生存期、改善心脏和骨骼肌功能并减少纤维化，伴随TGF-β1相关基因通路的变化。

BI764198是一种更临床先进的、口服给药的选择性TRPC6抑制剂。1期研究证明在健康参与者和肾功能受损参与者中近似线性的药代动力学和总体可接受的耐受性。在局灶性节段性肾小球硬化患者的2期试验（NCT05213624）中，BI764198减少蛋白尿并在12周内耐受良好。临床疗效具有情境依赖性；然而，一项2期COVID-19/ARDS试验（NCT04604184）未达到主要终点，并因缺乏疗效和致命事件不平衡而提前终止。总体而言，这些研究支持全身TRPC6抑制的临床可行性，但未确立在人体中的抗纤维化或巨噬细胞特异性疗效。

结合前一机制章节中描述的巨噬细胞生物学，这些发现为测试局部、早期和限时TRPC6抑制是否可调节植入界面的巨噬细胞信号提供了理由。然而，这些研究均未直接评估生物材料FBR、植入相关巨噬细胞反应和成纤维细胞招募或包膜形成。因此TRPC6抑制剂仍是植入聚焦研究中的假设生成性候选。

3.2.3 PIEZO1拮抗剂

全面的KO和siRNA研究已确认Piezo1在FBR中的重要作用。GsMTx4是一种来源于蜘蛛毒液的肽，已显示在人神经干细胞中减少60%–70%的Ca²⁺通过Piezo1的内流。尽管GsMTx4选择性不高，它还激活TRPC1和TRPC6等TRP家族，作为机械感知的广泛抑制剂。在Wang等进行的骨骼肌研究中，使用GsMTx4药理学抑制Piezo1显著减少细胞因子分泌、抑制巨噬细胞招募并在体外和体内有利于M2表型诱导及IL10和精氨酸酶-1表达升高。在肺和肾纤维化模型中，给予GsMTx4均与更好的纤维化结局相关，通过抑制Piezo1介导的YAP/TAZ和CaMKII信号激活，导致减少的肌成纤维细胞分化、ECM沉积和炎症细胞因子释放。2026年报道了新的直接植入相关证据。在脂磷壁酸增强的小鼠挛缩模型中，GsMTx4减少胶原沉积和包膜厚度。该研究提供了新兴的植入相关药理学证据；然而，效应不能仅归因于PIEZO1，因为GsMTx4不具有通道选择性，且炎症增强模型可能不能重现无菌FBR的所有特征。

其他常用的Piezo1拮抗剂已在使用Yoda1（Piezo1激动剂）诱导Ca²⁺内流的实验系统中研究，提供受控的机械转导依赖环境。一种常用的Piezo1拮抗剂包括土贝母苷I（TBMS1），一种传统中药抗炎药，最近被鉴定可拮抗Yoda1诱导的Piezo1激活。另一种充分研究的Piezo1拮抗剂是Dooku1，一种Yoda1的合成小分子类似物，也选择性抑制Yoda1诱导的Piezo1激活。体外和体内研究表明TBMS1显著抑制LPS刺激的巨噬细胞和急性肺损伤小鼠模型中的TNFα、IL6和IL1β等促炎细胞因子。尽管没有Dooku1抑制促炎细胞因子释放的证据，但它抑制Yoda1诱导的Ca²⁺内流，这是促炎通路激活的关键驱动因素，提示治疗潜力。此外，在Deng等进行的研究中，Dooku1减弱Yoda1诱导的Piezo1、Yap1和ROCK1蛋白表达，在膀胱纤维化模型中发挥一定抗纤维化特性。至于TBMS1的抗纤维化特征，已显示其抑制成纤维细胞增殖、迁移和肌成纤维细胞活化。尽管大多数研究集中于Yoda1依赖机制，TBMS1和Dooku1的观察效应提示它们可能在Yoda1之外仍具有治疗相关性。其抗炎和抗纤维化特性使其成为未来"机械免疫调节"治疗的有前景候选。

尽管由于通道的复杂结构，高度选择性Piezo1抑制剂的开发仍具挑战性，更好的合成和筛选工具开始出现，使得发现可能对FBR发挥治疗效果的强效Piezo1拮抗剂更有可能。

总体而言，机械敏感离子通道并非统一病理性靶点。当过度TRPV4或PIEZO1激活参与机械驱动的早期FBR时，局部限时抑制可能是适当的，而TRPC6在植入模型中仍未验证。由于这些通道也支持血管、免疫和修复功能，调节应与细胞类型、植入物力学、愈合阶段和预期结局相匹配。

3.3 细胞骨架药物

3.3.1 Rho/ROCK拮抗剂

Rho/ROCK通路的药理学拮抗剂近年来受到显著关注。Belumosudil（KD025）是一种ROCK2选择性抑制剂，获FDA批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。Netarsudil（AR-13324）靶向ROCK1/2和去甲肾上腺素转运体，获FDA批准用于高眼压和开角型青光眼。Fasudil是一种非选择性ROCK1/2抑制剂，在日本和中国获批用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。Ripasudil（K-115）是一种泛ROCK抑制剂和Fasudil衍生物，在日本获批用于青光眼和高眼压，通过小梁网松弛降低眼内压。RXC007（Zelasudil）和RXC008目前分别处于特发性肺纤维化和纤维狭窄性克罗恩病的临床试验中。RXC007以高选择性靶向ROCK2，在肺和癌症相关纤维化模型中显示有前景的抗纤维化和免疫调节效应，而RXC008是设计为胃肠道限制性以避免全身性低血压和靶向肠道纤维化的泛ROCK抑制剂。

3.3.2 YAP/TAZ抑制剂

YAP/TAZ在机械转导中的关键作用使其成为抗纤维化干预的有吸引力靶点。机械刺激后，它们转位至细胞核并结合TEAD（TEA结构域）转录因子，启动促进成纤维细胞活化、ECM沉积和慢性炎症的基因表达程序。然而，由于YAP/TAZ不是具有活性位点的酶，用当前主要集中于TEAD转录因子的药理学药物靶向它们仍然困难。

Verteporfin是一种FDA批准的光敏剂，是最早用于实验性破坏YAP/TAZ–TEAD信号的化合物之一，尽管它不是YAP/TAZ选择性的。在人Tenon成纤维细胞中，verteporfin减少间质液流诱导的ECM基因表达。在实验性肺纤维化和人纤维化肺组织离体中，verteporfin减少上皮YAP–TEAD/LOX信号并减轻胶原沉积和交联。此外，在兔硅胶植入模型中，将verteporfin局部滴注到植入物腔袋中在第60天减少包膜厚度和纤维化，并降低α-SMA、YAP1、TGF-β1、胶原I和CTGF表达。该研究提供了直接的临床前植入药理学证据，尽管YAP特异性靶点归因仍是间接的。

VT3989是一种选择性TEAD棕榈酰化抑制剂，开发用于阻断YAP/TAZ-TEAD转录活性所必需的脂质口袋。主要在NF2缺陷癌症中测试，已在体内显示强效活性，包括抑制YAP/TAZ驱动基因表达和早期临床试验中的持久抗肿瘤反应（NCT04665206）。最近，GNE-7883一种泛TEAD变构抑制剂被开发以克服TEAD旁系同源物（TEAD1-4）之间的冗余。通过广泛抑制TEAD活性，GNE-7883在临床前癌症模型中实现YAP/TAZ转录输出的强效抑制，并展示克服KRAS G12C抑制剂耐药的疗效。尽管尚未在纤维化模型中测试，其广泛TEAD覆盖和良好药代动力学提示未来在纤维化情境中研究的潜力。

3.3.3 MRTF-A抑制剂

CCG-222740是一种强效小分子抑制剂，抑制MRTF-A核转位和下游转录活性，从而减少α-SMA和结缔组织生长因子等纤维化相关基因的表达。在比较研究中，它展示出显著优于其前体CCG-203971的效力，效力提高5倍且细胞毒性降低。在经验证的青光眼滤过手术后眼部纤维化兔模型中，CCG-222740局部递送通过减少瘢痕组织形成和增强滤过泡存活显著改善手术结局，而不引起上皮毒性或全身副作用。此外，体外检测确认其抑制成纤维细胞介导的胶原收缩和MRTF/SRF靶基因表达的能力。这些发现强调CCG-222740作为靶向抗纤维化和抗炎剂的治疗潜力。

CCG-257081是一种选择性MRTF/SRF转录通路抑制剂，该通路调控参与细胞骨架重塑和肌成纤维细胞活化的基因。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，CCG-257081显著减少α-SMA、CTGF和PAI-1等纤维化标志物，同时保持肺结构并减少胶原沉积。在另一药物诱导肺损伤模型中，它还减轻炎症反应，包括中性粒细胞浸润和促炎细胞因子表达。这些效应通过组织学评分、羟脯氨酸定量、基因表达分析和免疫组织化学验证。这些证据展示了CCG-257081作为MRTF-A抑制剂治疗纤维化和炎症的潜力。

总之，在这些细胞骨架和机械转录药物中，verteporfin目前提供最直接的植入相关证据。Rho/ROCK和MRTF/SRF抑制剂的证据主要来自无关适应证的临床使用或器官纤维化和手术瘢痕模型。因此在这些药物被认为确立的FBR疗法之前需要直接植入研究。

4 机械感知抑制剂临床试验进展

在机械敏感通路广泛临床前研究的基础上，多种治疗药物已进入临床评估。这些药物靶向迄今讨论的关键机械转导节点，目标是在急性和慢性适应证的惠者中调节炎症、纤维化和组织重塑。以下表格总结了这些临床阶段抑制剂，包括其分子靶点、当前试验进展和批准状态，突出当前机械生物学信息疗法的转化进展。然而，它们均未在植入相关临床研究中评估。纳入它们是为了表明靶点可成药性、人体暴露和其他适应证中的安全性，而非针对植入FBR的疗效（表2A、2B、3、4A和4B）。

4.1 整合素靶向药物

表2A总结了纤维化相关整合素靶向药物试验。Bexotegrast（PLN-74809）靶向α_vβ₆和α_vβ₁，2a期在特发性肺纤维化（IPF）中完成（2020–2023），显示可接受的耐受性和探索性FVC/生物标志物信号，但BEACON-IPF后期显示不利的风险–获益特征，IPF开发于2025年终止；在原发性硬化性胆管炎（PSC）中的2a期（2021–2024）耐受良好，探索性ELF、PRO-C3和MRI标志物数值上进展较少，但疗效未确立。BG00011靶向α_vβ₆，2b期在IPF中因严重/复合安全性事件不平衡和缺乏临床获益而提前终止，开发已停止。表2B总结了其他整合素靶向药物试验，包括JSM6427（α₅β₁，新生血管性年龄相关性黄斑变性1期）、Vedolizumab（α₄β₇，FDA 2014年批准用于溃疡性结肠炎和克罗恩病）、Natalizumab（α₄β₁，FDA 2004年批准用于多发性硬化）和Lifitegrast（α_Lβ₂，FDA 2016年批准用于干眼病），后三者的临床获益与肠道或白细胞运输相关，未鉴定到机械生物学或植入纤维化相关结局或试验。

4.2 机械敏感离子通道抑制剂

表3总结了机械敏感离子通道调节剂的临床状态。GSK2798745（TRPV4抑制剂）2a期在充血性心力衰竭中完成（2016–2017），耐受良好但气体交换信号不显著，未鉴定到后续心衰试验。BI1358894（TRPC4/5抑制剂）1/2期在惊恐模型、边缘型人格障碍和重度抑郁症中完成（2019–2025），1期显示靶点参与但后续2期研究均为阴性。BI764198（apecotrep，TRPC6抑制剂）1–3期正在进行（2019至今），COVID-19 ARDS试验阴性且致命事件数值不平衡，2期FSGS减少蛋白尿，3期正在招募。AX-8（TRPM8激动剂）2期在慢性咳嗽中完成（2021–2025），报告2小时咳嗽减少但预设8小时终点阴性。GRC17536（TRPA1抑制剂）2a期在痛性糖尿病周围神经病变中完成（2013–2014），主要终点总体阴性，获益仅限于探索性亚组。

4.3 细胞骨架机械转导调节剂

表4A总结了纤维化相关细胞骨架机械转导调节剂药物试验。RXC007（Zelasudil，ROCK2选择性抑制剂）2a期在IPF中完成（2022–2025），耐受良好但仅有数值FVC和生物标志物信号，正在评估进一步开发。RXC008（胃肠道限制性泛ROCK抑制剂）1期在纤维狭窄性克罗恩病项目中完成（2023–2025），1期支持胃肠道暴露和耐受性，临床抗纤维化疗效未证实，项目已准备进入2期。Pirfenidone（抗纤维化药物；推测间接MRTF-A调节）已批准（2008–2014）用于IPF，减缓IPF肺功能下降，但推测的MRTF-A机制临床未证实。Belumosudil（Rezurock，ROCK2抑制剂）FDA 2021年批准用于慢性移植物抗宿主病，在纤维炎症性cGVHD中展示临床获益，未评估植入纤维化特异性结局。表4B总结了其他细胞骨架机械转导调节剂药物试验，包括VT3989（TEAD棕榈酰化口袋，1/2期在晚期实体瘤包括间皮瘤中正在进行）、Verteporfin（光动力疗法；间接YAP/TAZ相关性，2期在晚期胰腺癌中正在进行，光动力引发试验尚无结果且未临床测试YAP/TAZ抑制）、Fasudil（ROCK1/2抑制剂，2a期在肌萎缩侧索硬化中完成，总体安全但无显著ALSFRS-R或生存获益）、Bravyl（口服fasudil；WP-0512，ROCK1/2抑制剂，2a期在ALS中进行中，总体耐受但临床变化不显著）、Netarsudil（Rhopressa，ROCK1/2和去甲肾上腺素转运体抑制剂，FDA 2017年批准用于高眼压和开角型青光眼）、Ripasudil（Glanatec，ROCK1/2抑制剂，PMDA 2014年批准用于青光眼和高眼压）和PKY001（YAP–TEAD相互作用，IND阶段，无注册试验）。

5 机械免疫治疗的挑战与转化机遇

上述讨论的所有机械敏感靶点均在正常细胞功能中发挥重要作用并帮助维持多器官的稳态。一个主要挑战是抑制这些靶点可能无意中扰乱正常生理过程。这使得靶向抑制具有挑战性，特别是因为大多数机械感知靶向药物通过静脉或皮下给药。免疫机械感知主要发生在植入物–组织界面，异常硬度和应变在那里激活这些通路。更复杂的是，FBR还是一个慢性过程，意味着药物递送的时机和这些靶点的动态机制必须仔细考虑。这无疑将需要局部递送策略，解决实现选择性的两个主要挑战：将药物活性限制在靶部位，以及使药物释放的时机和持续时间与靶点对纤维化的机制贡献相匹配。生物材料本身提供了超越被动植入物的独特机遇，它们可作为局部治疗平台，直接在免疫–材料界面实现空间和时间控制的递送。利用植入材料作为药物递送表面，机械免疫治疗可实现免疫机械感知的选择性调节同时最小化全身暴露，使生物材料既成为机械线索的来源，又成为局部控制宿主反应的有力手段。

5.1 有效治疗的障碍

整合素的治疗性靶向复杂，因为通常不清楚抑制还是稳定它们将最有益，且结局可能因组织类型、疾病阶段和植入情境而异。抑制剂阻断整合素与其配体的结合。如果药物过于特异，其他整合素会补偿并降低药物效果。例如，广泛靶向α_v整合素的MK-0429显示出比仅阻断α_vβ₃的西仑吉肽更好的抗纤维化活性。然而，它减缓伤口愈合并削弱免疫防御。相反，整合素稳定剂通过保持整合素更长时间活跃来发挥作用。这种连接很重要，因为稳定剂可通过促进血管生成和骨生成帮助材料与组织整合。然而，如果激活持续过长，可能导致不受控制的组织生长、慢性炎症或纤维化。在许多植入应用中，整合素的抑制和稳定可能都有益，在过度瘢痕风险处限制纤维化，在需要愈合和血管化处促进组织整合。这强调需要情境和时机依赖性策略。整合素水平在不同组织和疾病不同阶段之间变化，目前没有可靠的生物标志物指示哪些整合素活跃，使患者反应难以预测。大多数整合素药物试验因有限疗效或不良副作用而失败。替代给药途径可能有助于应对这些挑战。

将机械敏感离子通道抑制剂从临床前研究转化为有效临床治疗仍是一个重大挑战，因为这些靶点的复杂性。TRPV4和PIEZO1等机械敏感离子通道难以靶向，因为它们响应多种信号，包括压力、渗透应激和温度。其活性可随局部环境变化，因此阻断它们可能干扰正常细胞反应。补偿机制进一步限制药物有效性，因为阻断一个通道通常导致其他通道接管。这些因素有助于解释为什么很少拮抗剂进入临床试验。少数进入的，如TRPV4抑制剂GSK2798745和TRPC4/5抑制剂BI1358894，安全但显示有限疗效，凸显将临床前成功转化为有意义的临床获益的困难。

细胞骨架调节剂抑制剂显示治疗前景但因其在正常组织功能中的基本作用而面临重大挑战。例如，YAP/TAZ蛋白支持组织再生和修复，因此全身抑制可能干扰正常愈合。TEAD靶向药物如VT3989和PKY001已显示早期前景，但长期安全性仍不确定。由于该通路也驱动纤维化，选择性或局部递送可能是平衡疗效与保持正常组织功能的必要条件。ROCK抑制剂和其他细胞骨架靶向药物同样受限，因为这些蛋白调控细胞运动和血管张力，因此全身阻断可降低血压并引起不良效应。口服ROCK抑制剂常诱导低血压，限制给药。更新的化合物如RXC007（ROCK2选择性抑制剂）和RXC008（肠道限制性泛ROCK抑制剂）试图通过增强选择性或限制全身暴露来减轻这些风险，但其治疗窗口仍然狭窄。MRTF-A抑制剂面临类似问题，因为广泛阻断可损害组织修复。创新方法如纳米颗粒介导的MRTF抑制剂肺部递送提供了减少全身副作用同时增强局部活性的途径。总体而言，虽然细胞骨架靶向治疗对纤维化和相关疾病有前景，但其全身效应和狭窄安全边际强调精确靶向、控制性递送和情境依赖性给药以实现临床获益的重要性。

跨机械敏感靶点，共同挑战限制临床成功。纤维化进展缓慢，全身给药可能提供不足的局部暴露或引起脱靶效应，且驱动纤维化的相同通路对正常组织功能至关重要。因此时机应被视为生物学变量而非仅仅是递送参数。如图1所示，FBR从早期巨噬细胞粘附、活化和融合进展到随后的成纤维细胞招募、肌成纤维细胞分化、ECM沉积和包膜成熟。局部递送提供解决方案但引入自身障碍，包括精确给药、持续释放和灭菌期间保持稳定性。药物形式、作用部位和时机至关重要。由于本综述提出的策略主要靶向巨噬细胞，最合理的治疗窗口是植入后早期，当巨噬细胞主导炎症且在成纤维细胞招募之前。在该早期阶段靶向巨噬细胞机械感知可重塑驱动成纤维细胞招募和活化的信号，限制后续胶原沉积和包膜形成。目标不是广泛抑制炎症，而是在植入部位短暂调节巨噬细胞反应同时保持抗菌防御、血管化和伤口愈合。一旦成纤维细胞和基质建立，治疗可能需要转向成纤维细胞收缩性和基质重塑。未来，将空间和时间控制的递送与改进的生物标志物相结合将是定制治疗和最大化获益的关键。

5.2 生物材料作为靶向机械免疫治疗药物递送平台的机遇

多种基于生物材料的平台已在其他药物递送情境中被探索，概念上可应用于机械免疫治疗。例如，涂层已被用于直接在细胞–植入物界面呈递治疗药物，原则上可适应膜相关靶点如整合素或机械敏感离子通道。水凝胶和纳米颗粒提供额外灵活性，因为它们可局部递送，要么在植入前注射到组织中，要么在植入后应用，以影响周围的机械感知微环境。这些平台提供控制性空间和时间递送的机会，提示概念上可利用它们调节机械敏感通路、调控细胞反应和减少植入界面的纤维化，而无需对植入材料本身进行根本性改变。所提出的工具在图3中示意性总结。

5.2.1 涂层

植入物表面的薄药物层涂层能够在组织–植入物界面直接实现局部化和持续释放，那里力学失配最为显著。这种接近性使其成为靶向细胞表面机械传感器（如整合素或机械敏感离子通道）的理想选择，这些传感器的激活发生在质膜处。多种应用技术包括浸涂、喷涂和静电沉积，可控制层均匀性和释放动力学。

聚合物涂层，特别是PLGA，因其生物可降解性、可调释放曲线和掺入生物活性分子的能力而特别有前景。虽然PLGA尚未应用于在植入表面递送整合素抑制剂，先前展示的RGD功能化PLGA涂层表明涂层可在界面接合整合素、影响粘附和机械敏感信号的概念可行性。类比而言，PLGA涂层可在机械敏感通路驱动粘附、炎症和纤维化的部位直接递送整合素抑制剂或稳定剂，提供局部化调节同时最小化全身效应。一个直接的植入示例是从PET圆片上乙烯醋酸乙烯酯涂层控制性释放echistatin，在第14天减少包膜厚度。

5.2.2 水凝胶

水凝胶是富含水的聚合物网络，能够封装药物以在植入界面持续、局部化释放。混合水凝胶结合天然和合成聚合物，平衡生物相容性和机械稳定性，同时提供可调硬度——靶向机械敏感离子通道的关键特征。通过调整水凝胶硬度，可调节影响通道激活的机械线索，同时控制药物释放，提供增强治疗效果的 dual 策略。

这种机械和药理学调节的组合使水凝胶概念上成为局部控制植入部位离子通道活性（如Piezo1或TRPV4）的理想选择。近期研究提供概念验证证据，纤维基混合水凝胶递送Yoda1提供持续释放、激活机械敏感信号并改善体内骨生成。类似地，光响应水凝胶已在3D培养中实现Piezo1和TRPV4的可逆调节，说明时空控制的可行性。这些研究支持水凝胶不仅作为被动植入材料，而且作为免疫–材料相互作用的主动调节剂。一个潜在应用是使用可注射水凝胶系统在器械放置前引入植入空间，在那里它们可局部调节机械线索并在细胞–材料界面递送机械免疫治疗药物。在Xu等的植入研究中，丝水凝胶负载RN1734并支持局部药物释放，证明基于水凝胶递送机械敏感离子通道调节剂的可行性。尽管在该模型中未减少纤维包膜，该递送概念验证支持未来植入研究中水凝胶配方、释放动力学和空间放置的进一步优化。

5.2.3 纳米颗粒

纳米颗粒（NPs）特别适合需要细胞内递送的机械感知靶向治疗，如细胞骨架调节剂包括YAP/TAZ、MRTF-A和ROCK。其小尺寸、可调表面化学和在植入界面被细胞摄取的能力使得能够直接调节细胞内机械敏感通路，这是涂层或水凝胶单独无法实现的。此外，NPs提供精确的空间定位和时间控制药物释放，使其概念上理想地使干预与机械转导和纤维化的动力学对齐。

不同的NP平台提供互补优势。聚合物NPs（PNPs），如PLGA或PEG-PLGA，适合肽或小分子的持续细胞内释放，维持长时间通路调节。脂质纳米颗粒（LNPs）允许疏水性小分子或核酸的快速细胞内递送，实现机械敏感信号的急性抑制。概念上，组合NP类型可实现双相控制，LNPs提供快速作用而PNPs提供延长效应，这反映了水凝胶对机械敏感通道可实现的机械和药物双控制。

临床前研究证明该方法的可行性。对于YAP/TAZ抑制，携带verteporfin的单核细胞膜涂层NPs被递送至活化内皮，在体内抑制血管病变中的YAP/TAZ信号。通过微流控加载verteporfin的细胞外囊泡（EVs）产生比游离药物更强的YAP下调。对于MRTF-A靶向，负载CCG-1423的成纤维细胞靶向PEG-PLGA NPs在博来霉素诱导肺模型中减少纤维化，脂质体CCG-222740制剂在兔青光眼滤过手术模型中实现持续释放，改善滤过泡存活而无不良效应。ROCK抑制也已通过NPs探索。磷脂表面活性剂模拟纳米载体和共喷雾干燥fasudil粉末在临床前研究中实现持续肺部释放。

NPs与水凝胶结合的混合系统概念上对机械感知靶向递送有吸引力，在植入界面提供结构支持和可调释放。示例包括LNP-水凝胶复合材料共递送疏水药物和核酸用于眼部或肌肉内应用，以及环糊精NP-透明质酸网络展示免疫调节剂持续释放超过2周。这些策略允许具有互补动力学和机制的共递送，如通过LNPs快速细胞内YAP/TAZ抑制伴随通过聚合物NPs持续MRTF-A抑制。另一种潜在方法，类似于基于水凝胶的策略，是在器械放置前将纳米颗粒局部给药到植入部位。在此情境中，纳米颗粒可优先被巨噬细胞内化，实现机械敏感信号通路的细胞内在调节。这种方法强调基于纳米颗粒的系统访问难以用块体材料调节的细胞内机械敏感靶点的能力。

前述直接植入研究也暴露了一个未解决的递送问题：CWHM-12、VS-6063和verteporfin分别通过连续泵输注、重复围植入期注射或植入腔袋滴注给药，而非使用工程化生物材料载体。因此，转化这些药理学发现需要将靶点位置、药物特性和预期作用持续时间与适当的递送平台相匹配（表5）。固定化涂层适合活性依赖于表面呈递的配体；洗脱涂层或水凝胶可提供对作用于细胞外、膜或细胞内靶点的可扩散药物的局部暴露；纳米颗粒在需要细胞摄取或细胞靶向时最有用。可逆作用药物的短期释放可能适合早期炎症信号，而持续释放可考虑用于持续促纤维化激活。

表5提出了将机械免疫治疗靶点和代表性药物与递送平台联系的决策框架。整合素激动剂或稳定配体需要细胞–植入物界面，潜在平台为表面涂层，释放或呈递特征为固定化呈递且极少释放。整合素拮抗剂需要局部可溶性访问细胞外受体，潜在平台为洗脱涂层或水凝胶，特征为短期控制释放。Piezo1或TRPV4调节剂需要局部访问质膜通道，潜在平台为水凝胶或洗脱涂层，特征为快速或刺激响应释放；可逆通道调节。YAP/TAZ或ROCK等细胞内调节剂需要细胞摄取和细胞内药物递送，潜在平台为脂质或细胞靶向纳米颗粒，特征为早期暴露；优选可逆抑制。MRTF-A活性等持续细胞内信号需要持续细胞内药物浓度，潜在平台为纳米颗粒-水凝胶混合系统，特征为长期控制释放。

5.3 转化的监管考量

将局部化机械免疫治疗推向临床使用的努力面临不仅源于生物学机制而且源于监管分类和证据要求的挑战。这些系统将机械感知的药理学抑制剂与局部递送平台（如涂层、纳米颗粒或水凝胶）结合，因此被FDA作为组合产品监管。早期开发中的一个核心问题是确定主要作用模式（PMOA）是由药物的生化活性还是器械的机械或结构功能驱动。PMOA决定了监管审查由药物评价与研究中心（CDER）、器械与放射健康中心（CDRH）还是生物制品评价与研究中心（CBER）主导，并影响时间线、数据要求和整体监管路径。对于局部化机械免疫治疗，药物和器械之间的区分往往模糊，因为治疗效力取决于平台如何机械影响微环境与药物药理学效应之间的相互作用。例如，应用于植入物的纳米颗粒洗脱涂层可能被分类为带有补充药物的器械，而递送机械感知抑制剂以预防纤维化的水凝胶可能被视为主要是带有相关递送装置的药物。当PMOA不明确时，研究人员可向FDA组合产品办公室提交指定请求（RFD），以获得关于适当审查中心的指导。这些模糊性造成显著的转化障碍，特别是对于不像熟悉器械类别的早期技术。免疫反应通常通过巨噬细胞活化标志物和细胞因子谱评估。这些测试提供基本安全性信息但不评估材料是否在组织–植入物界面调节机械感知。迄今为止，没有标准化工作流程用于评估机械信号通路的抑制。然而，有多种研究工具提供机械转导的定量读数。YAP/TAZ核定位、MRTF穿梭、钙成像、整合素激活、黏着斑成熟和牵引力显微镜等检测已广泛用于机械生物学研究以表征细胞对机械线索的反应。如果这些方法被调整以满足验证要求，包括根据FDA生物标志物资格认证项目的可重复性、分析性能和使用情境，它们可构成未来监管测试的基础。重要的是，这些生物标志物直接反映治疗所靶向的机械感知通路。例如，证明YAP/TAZ核定位或牵引力产生的减少将提供机制证据，表明涂层、纳米颗粒或水凝胶按预期功能抑制靶向机械转导通路。纳入此类检测可填补传统生物相容性和炎症测试留下的关键空白。

最终，转化局部化机械免疫治疗将需要生物学优化和早期监管参与。标准化机械感知检测、共享数据集和与FDA生物标志物框架的对齐可使机械转导成为可测量的终点，支持跨研究的一致评估并建立监管信心。澄清PMOA并提供稳健的临床前证据将是成功临床实施的关键步骤。通过将机制见解与验证的测量工具和战略监管规划相结合，该领域可超越概念验证研究，为在植入界面调节免疫机械敏感通路的可靠靶向治疗铺平道路。

6 结论

机械生物学从根本上转变了我们对宿主组织如何响应植入材料的理解，凸显机械敏感通路作为纤维化和炎症的核心驱动因素。在识别可成药靶点、开发机械感知调节化合物和探索控制局部细胞反应的生物材料策略方面已取得重大进展。本综述将植入物力学定位为既是材料设计考量又是治疗靶点。直接植入研究支持机制框架，而大多数治疗证据来自其他炎症和纤维化情境，需要植入特异性验证。然而，临床转化仍受限于靶点特异性、全身毒性和监管不确定性等挑战。解决这些局限性将使生物材料领域超越传统的设计焦点，并发展一种补充性方法以调节生物环境以更好地适应植入界面的力学失配。早期、局部和限时靶向巨噬细胞机械感知可在保持正常炎症和组织修复的同时减少下游纤维化。通过结合机制见解、标准化检测和先进递送平台（如涂层、水凝胶和纳米颗粒），该领域可利用机械生物学改善植入物整合并减少纤维化，实现增强患者结局和长期健康的下一代器械和治疗。