《HLA》：Clinical Impact of HLA-DPB1 Permissiveness Models on Acute GVHD and Survival After Unrelated Allogeneic HCT: A Single-Centre Brazilian Cohort
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HLA-DPB1错配在非亲缘异基因造血干细胞移植（allo-HCT）中频繁出现，即使在传统HLA位点匹配的供受者配对中亦然。已有T细胞表位（TCE）、表达及预测间接可识别HLA表位（PIRCHE）等模型被提出用于评估HLA-DPB1允许性。旨在评估经TCE、表
HLA-DPB1错配在非亲缘异基因造血干细胞移植（allo-HCT）中频繁出现，即使在传统HLA位点匹配的供受者配对中亦然。已有T细胞表位（TCE）、表达及预测间接可识别HLA表位（PIRCHE）等模型被提出用于评估HLA-DPB1允许性。旨在评估经TCE、表达和PIRCHE模型判定的HLA-DPB1允许性对非亲缘供者allo-HCT后急性移植物抗宿主病（aGVHD）及总生存的影响。该回顾性队列研究纳入2010年至2024年间在巴西国家癌症研究所骨髓移植中心（CEMO-INCA）接受非亲缘allo-HCT的137例受者。采用下一代测序进行高分辨率HLA-DPB1基因分型。使用TCE分类、rs9277534表达相关多态性及PIRCHE-I/II评分评估HLA-DPB1允许性。对II–IV级aGVHD采用Fine和Grey子分布风险模型进行多变量分析，总生存采用Kaplan–Meier和Cox模型评估。在初始HLA 10/10匹配的85对供受者中，仅20对（23.5%）同时为HLA-DPB1匹配。双HLA-DPB1 GVH方向错配提示II–IV级aGVHD风险增加（sHR?=?2.82；p?=?0.036），TCE-1错配亦然（sHR?=?3.27；p?=?0.041），最高PIRCHE-I评分三分位组提示边缘性关联（sHR?=?3.36；p?=?0.052）。在HLA 9/10移植中，单个高表达GVH方向错配（sHR?=?3.33；p?=?0.025）、TCE-1错配（sHR?=?3.64；p?=?0.015）及最高PIRCHE-I（sHR?=?7.02；p?=?0.003）提示与aGVHD风险增加相关，PIRCHE-II评分三分位组呈类似趋势。各HLA-DPB1允许性模型及PIRCHE均与总生存无关。基于TCE和PIRCHE的HLA-DPB1允许性模型提示与非亲缘allo-HCT后aGVHD风险相关，但鉴于各亚组样本量较小，这些发现应被视为假设生成性。
研究背景方面，异基因造血干细胞移植（allo-HCT）仍是血液系统恶性肿瘤最有效的治愈手段之一，但其成功关键取决于HLA系统内的供受者相容性。由于仅少数患者拥有全合同胞供者（MSD），通过巴西国家自愿骨髓捐献者登记处（REDOME）和国际登记处鉴定非亲缘供者（MUD）对扩大移植可及性至关重要。然而，即使在主要HLA位点（HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1；10/10匹配移植）达到相容，HLA-DPB1位点错配仍频繁出现；且完全匹配供者并非总能获得，使9/10 HLA匹配非亲缘供者成为allo-HCT的重要替代选择。HLA-DPB1错配一致与aGVHD风险增加相关，同时也可能增强移植物抗白血病（GVL）效应。后续研究表明并非所有HLA-DPB1错配具有相同临床影响，部分错配为临床允许性（引发较弱同种免疫应答），另一些为非允许性并与较差移植结局相关。目前已有三种主要模型用于评估HLA-DPB1允许性：T细胞表位（TCE）模型根据引发同种反应性T细胞应答的能力对等位基因分类；表达模型基于与rs9277534多态性强连锁不平衡的外显子3序列基序，该变异调控抗原提呈细胞表面HLA-DPB1表达；PIRCHE模型估算供受者HLA错配产生的间接可识别表位数量。鉴于评估HLA-DPB1允许性模型与PIRCHE评分联合影响移植结局的研究有限，本研究旨在TCE、表达和PIRCHE模型框架下评估HLA-DPB1允许性对非亲缘供者allo-HCT后aGVHD和总生存的影响，并在10/10全合与9/10错配移植情境中分别分析，同时探讨这些模型作为风险分层策略以优化供者选择的效用。
研究人员开展了回顾性队列研究，纳入2010至2024年间在巴西国家癌症研究所骨髓移植中心接受非亲缘allo-HCT的137例血液系统恶性肿瘤受者及其供者。得出主要结论：HLA-DPB1错配，尤其非允许性TCE错配，提示与非亲缘allo-HCT后aGVHD风险增加相关；表达和PIRCHE模型在特定亚组中识别出与aGVHD的额外关联，但鉴于亚组样本量小和置信区间宽，应谨慎解读。重要意义在于支持将HLA-DPB1允许性分析纳入非亲缘allo-HCT供者选择策略，TCE、表达和PIRCHE模型的联合使用可能改善免疫学风险分层，但其供者选择的临床效用尚待确立，需更大规模多中心研究验证。
关键技术方法方面（不超过250字）：研究采用回顾性队列设计，纳入2010–2024年巴西国家癌症研究所骨髓移植中心（CEMO-INCA）137例非亲缘allo-HCT受者及供者（样本队列来源明确）。采用杂交捕获法下一代测序（NGS）进行高分辨率HLA-DPB1基因分型，MiSeq平台测序，AlloSeq Assign软件分析。HLA-DPB1允许性分别采用IPD-IMGT/HLA数据库TCE算法3.65.0版、基于rs9277534连锁的外显子3基序表达分类、以及TxPredictor平台PIRCHE 4.2.77版计算PIRCHE-I/II评分。统计学采用竞争风险框架（Aalen–Johansen估计、Grey检验、Fine–Grey子分布风险模型）分析II–IV级aGVHD，Kaplan–Meier和Cox模型分析总生存，R软件4.4.3版分析。
研究结果方面：3.1 按HLA匹配分组的allo-HCT队列特征——纳入137例受者，10/10组与9/10组除移植时期外各特征可比，9/10移植在2010–2017年更常见（p?=?0.042）；10/10组II–IV级aGVHD发生率为32.1%，9/10组为48.4%。3.2 II–IV级aGVHD累积发生率——10/10组24个月累积发生率为32.3%，9/10组为48.4%，Grey检验未达统计学显著（p?=?0.110）；在104对完整HLA-DPB1分型配对中按匹配状态和DPB1错配数分五组，12/12匹配组最低（20.3%），10/10+2MM和9/10+1MM组最高（55.6%和69.2%），整体Grey检验显著（p?=?0.004）。3.3 多变量模型协变量选择——六个临床变量经单变量Fine-Grey模型筛选，仅疾病风险达到预设阈值（p?=?0.18），作为后续多变量模型调整变量。3.4 HLA-DPB1匹配与表达模型——Fine-Grey回归提示，相较12/12匹配，10/10+2 HLA-DPB1错配（sHR 3.49，p?=?0.030）和9/10+1 HLA-DPB1错配（sHR 4.46，p?=?0.009）与II–IV级aGVHD风险升高相关；按GVH方向错配等位基因预测表达水平分层，10/10+2错配类别无论表达水平均显示风险增加（sHR 2.82，p?=?0.036），9/10+1错配中仅高表达亚组提示风险增加（sHR 3.33，p?=?0.025）。3.5 HLA-DPB1 TCE组与方向性允许性模型——10/10配对中TCE-1错配与II–IV级aGVHD风险增加相关（sHR 3.27，p?=?0.041）；9/10配对中TCE1和TCE2类别提示较高风险（sHR 3.64，p?=?0.015和sHR 5.26，p?=?0.035）；按方向性允许性模型再分类，10/10配对中GvH方向非允许性错配提示风险增加但未达统计学显著（sHR 2.78，p?=?0.067），9/10配对中HvG方向错配提示风险增加（sHR 5.68，p?=?0.001），但基于小亚组（n?=?6）且不易用HvG方向错配的预期生物学解释。3.6 PIRCHE分析——PIRCHE评分在9/10配对中显著高于10/10配对；10/10受者中最高PIRCHE-I三分位组显示边缘性风险增加（sHR 3.36，p?=?0.052），PIRCHE-II三分位组无明确关联；9/10配对中最高PIRCHE-I三分位组风险估计较高（sHR 7.02，p?=?0.003），最高PIRCHE-II三分位组风险估计不稳定（sHR 10.32，p?=?0.001）。3.7 总生存分析——在104对完整HLA-DPB1分型配对中，各HLA-DPB1允许性模型或PIRCHE类别均与总生存无关；多变量Cox模型显示2018–2024年移植期生存显著较好，受者CMV IgG阳性与生存较差显著相关；复发相关死亡在II–IV级aGVHD患者中为20.0%，0–I级aGVHD患者中为28.7%（p?=?0.31），提示伴随aGVHD的移植物抗白血病效应。
讨论部分总结：研究显示HLA-DPB1不相容，尤其非允许性错配和PIRCHE评分升高，在10/10和9/10移植情境中均与II–IV级aGVHD风险增加相关。85对初始10/10匹配配对中仅23.5%同时HLA-DPB1匹配，与既往报道一致，归因于HLA-DPB1与其他HLA位点间弱连锁不平衡。双HLA-DPB1错配受者aGVHD风险显著增加。TCE模型显示TCE-1错配与aGVHD显著相关，支持T细胞表位差异程度影响同种免疫应答的概念。方向性分析中10/10配对GvH方向错配aGVHD发生率较高但未达显著，9/10配对HvG方向高估计值基于6例患者且可能与其他HLA等位基因错配有关。PIRCHE分析提示aGVHD风险随预测间接可识别表位数增加而升高，但PIRCHE-I与PIRCHE-II相对贡献在各研究间存在差异，需更大队列确定临床阈值。生存分析未显示各允许性模型显著差异，生存似主要由非HLA因素驱动，包括移植时期改善、受者CMV血清状态、供者年龄及疾病风险。儿科受者占较大比例可能影响关联幅度。研究支持对HLA-DPB1错配采取风险分层而非二元匹配/错配评估；鉴于所有受者接受钙调神经磷酸酶抑制剂为基础预防，结果反映HLA-DPB1分层仍有临床意义的情境。研究局限性包括回顾性单中心设计及样本量有限。结论翻译：研究结果提示HLA-DPB1错配可能与非亲缘allo-HCT后aGVHD风险增加相关，尤其在存在非允许性TCE错配时。HLA-DPB1表达和PIRCHE评分的探索性分析在特定亚组中识别出与aGVHD的额外关联，但鉴于亚组样本量小和置信区间宽，应谨慎解读。总之，这些发现提示TCE、表达和PIRCHE模型可为HLA 10/10和HLA 9/10移植情境中HLA-DPB1相关风险分层提供互补信息，但其供者选择的临床效用尚待确立，需更大规模多中心研究验证这些允许性模型的临床效用及其纳入常规供者选择算法的可行性。
