反义寡核苷酸脂质纳米颗粒的配方参数优化及正交表征研究

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《RSC Pharmaceutics》：Orthogonal ensemble and single-particle characterisation of antisense oligonucleotide lipid nanoparticlesOpen Access

【字体：大中小】 时间：2026年11月06日 来源：RSC Pharmaceutics 5.5

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与siRNA和mRNA脂质纳米颗粒（LNPs）相比，反义寡核苷酸（ASO）脂质纳米颗粒（LNPs）的研究仍相对较少。通过使用正交的工作流程（DLS、NTA、AF4），我们发现可电离脂质的种类和微流控流速是决定其关键特性的重要因素。将SM-102替换为MC3会增大颗粒大小并降低ASO的回收率，而较低的流速则能增大颗粒大小并提高回收率，这突显了在优化ASO-LNP配方时的属性关系。寡核苷酸（ON）治疗已成为调节基因表达的一种强大方法。其中，反义寡核苷酸（ASOs）能够通过与互补的信使RNA（mRNA）结合来靶向调控蛋白质表达，促进RNA酶介导的降解或调节剪接以改变蛋白质翻译。然而，ASOs在疗效方面面临诸多生物学障碍，包括快速酶促降解、肾脏清除以及由于多阴离子性和亲水性导致的在血液和血清中广泛结合，从而影响其细胞摄取。虽然化学修饰可以提高对核酸酶的抵抗力和结合亲和力，但高效递送仍是一个主要限制。[2][3][4] 脂质纳米颗粒（LNPs）为提高稳定性并促进细胞内递送提供了一个有前景的策略。尽管LNPs已被广泛用于递送siRNA和mRNA负载物[5][6][7]，但将其用于递送单链ASOs的相关研究仍不充分[8][9][10][11][12][13]。正交分析方法为复杂的纳米医学配方提供了互补的见解，利用低分辨率和高分辨率分析技术实现详细的物理化学表征和配方优化[14,15]。在本研究中，通过微流控混合制备了封装18聚体Nusinersen类似物的LNPs，并系统地研究了关键配方参数（包括氮磷（N/P）比例、可电离脂质组成、流速比（FRR）和总流速（TFR）对关键质量属性（CQAs）的影响。