《Journal of Global Antimicrobial Resistance》：Prior ceftriaxone susceptibility and current nonsusceptibility in paired urinary isolates over time: a retrospective longitudinal cohort study
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背景：疑似尿路感染（UTI）的经验性治疗通常在进行病原体鉴定和抗菌药物敏感性试验（AST）之前启动。头孢曲松是复杂性UTI和肾盂肾炎的重要肠外给药选择。既往培养可为群体抗菌谱之外提供患者特异性信息，但既往头孢曲松敏感性状态与当前非敏感性之间的绝对概率如何随既往
背景：疑似尿路感染（UTI）的经验性治疗通常在进行病原体鉴定和抗菌药物敏感性试验（AST）之前启动。头孢曲松是复杂性UTI和肾盂肾炎的重要肠外给药选择。既往培养可为群体抗菌谱之外提供患者特异性信息，但既往头孢曲松敏感性状态与当前非敏感性之间的绝对概率如何随既往敏感或非敏感结果后的时间变化，尚不完全明确。方法：研究人员开展了一项回顾性纵向队列研究，使用抗生素耐药微生物学数据集（ARMD），该数据集来源于Stanford Health Care电子健康记录，覆盖1999年至2024年成人患者。当前培养须与急诊科就诊相关，分离出单一菌种（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌），并具有可解释的直接头孢曲松AST结果。每份当前培养与同一患者>14天前最近一次阳性尿培养配对。主要暴露为最近一次合格既往尿液分离株的头孢曲松敏感性状态；主要结局为当前分离株的头孢曲松非敏感性。培养间隔分为八个预设组（15–30、31–60、61–90、91–180、181–365、366–730、731–1095和>1095天）。使用逻辑广义估计方程（GEE）估计关联，并考虑患者内聚类；模型纳入既往敏感性状态、培养间隔类别及其交互作用，并调整年龄组和匿名性别代码。估计边际标准化概率、调整风险差（主要效应指标）和风险比，均报告95%置信区间（CI）。结果：主要分析纳入2,993例患者贡献的4,547对培养。既往分离株对头孢曲松敏感3,904对（85.9%），非敏感643对（14.1%）；当前分离株非敏感654对（14.4%）。既往敏感性与培养间隔的交互作用显著（P<0.001）。既往非敏感后，当前非敏感调整概率在15–30天为92.3%（95% CI 85.5–99.0%），31–60天为88.3%（95% CI 81.4–95.1%），61–90天为67.6%，366–730天为56.3%，>1095天为22.1%；既往敏感后相应概率为4.7%至7.9%。15–30天调整风险差为87.6个百分点（95% CI 80.8–94.4），>1095天为14.8个百分点（95% CI 4.8–24.7）。菌种一致性和 intervening 抗生素暴露均修饰该关联（交互作用均P<0.001）。结论：在急诊科就诊相关的成人阳性尿培养中，既往头孢曲松敏感性提供了关于当前非敏感性的时间依赖性信息。该关联在较短间隔和同菌种培养对中更强，而既往敏感后当前非敏感仍相对少见。这些发现支持在临床评估和局部耐药数据之外考虑既往AST的时间因素，尚需前瞻性多系统验证以确定将该信息纳入临床决策支持是否改善抗菌药物选择和患者结局。
研究背景：疑似尿路感染（urinary tract infection，UTI）的经验性治疗常在病原体鉴定和抗菌药物敏感性试验（antimicrobial susceptibility testing，AST）结果获得之前启动。头孢曲松是复杂性UTI和肾盂肾炎的重要肠外给药选择，其选用应综合考虑病情严重程度、既往药敏结果、近期抗生素暴露、患者特征及当地抗菌谱。耐药性不断上升使合理选药和避免不必要广谱治疗尤为重要。既往培养可提供超越群体抗菌谱的患者特异性信息，但现有研究多以宽泛回看窗口、复发计数或多变量预测模型中的复合特征来表示微生物学病史，对当前头孢曲松非敏感性绝对概率如何随既往敏感或非敏感结果后的时间变化认识有限。非敏感性在连续培养确认的尿液发作中趋于增多，既往抗菌药物暴露的关联因药物类别和近期性而异，菌种一致性也可能修饰既往与当前药敏的关联。基因组和多组学研究记录了尿路致病性大肠埃希菌谱系的持续存在和宿主内适应，但测序研究也发现涉及不同谱系的复发；仅凭同一菌种恢复不能确定菌株连续性。既往与当前头孢曲松药敏关联如何随间隔时间、菌种一致性和 intervening 抗生素暴露变化，仍未充分表征。因此，研究人员开展了这项回顾性纵向队列研究。
研究人员开展的研究：研究人员利用抗生素耐药微生物学数据集（Antibiotic Resistance Microbiology Dataset，ARMD）开展回顾性纵向队列研究，纳入成人阳性尿培养，当前培养与急诊科就诊相关、分离出单一菌种（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌）且具有可解释的直接头孢曲松AST结果，并与同一患者>14天前最近一次合格阳性尿培养配对。主要暴露为最近一次合格既往尿液分离株的头孢曲松敏感性状态，主要结局为当前分离株的头孢曲松非敏感性。间隔分为八个预设组：15–30、31–60、61–90、91–180、181–365、366–730、731–1095和>1095天。主要模型纳入既往敏感性状态、培养间隔类别及二者交互作用，调整年龄组和匿名性别代码。采用逻辑广义估计方程（generalised estimating equations，GEE）并以独立工作相关结构和患者水平稳健三明治标准误处理患者内聚类，估计边际标准化概率、调整风险差（主要效应指标）和风险比。预设两个效应修饰因子：菌种一致性（既往与当前培养恢复同一标准化菌种，不确立菌株一致性）和 intervening 抗生素暴露（既往培养后至当前培养前记录的抗生素开始日期）。另开展多项敏感性分析和二次分析。
结论及意义：在急诊科就诊相关的成人阳性尿培养中，既往头孢曲松敏感性提供了关于当前非敏感性的时间依赖性信息。该关联在较短间隔和同菌种培养对中更强，而既往敏感后当前非敏感仍相对少见。这些发现支持在临床评估和局部耐药数据之外考虑既往AST的时间因素，并提示既往AST应被解释为具有时间权重的微生物学信息。尚需前瞻性多系统验证以确定将该信息纳入临床决策支持是否改善抗菌药物选择和患者结局。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员使用公开可用的去标识ARMD数据集（来源于Stanford Health Care电子健康记录，1999–2024年成人患者），按预设标准构建当前培养与最近一次>14天前既往培养的配对队列；以直接AST分类定义暴露和结局，将中介和耐药合并为非敏感；采用逻辑GEE（独立工作相关结构、患者水平稳健三明治标准误）拟合含既往敏感性×间隔交互作用的模型，并调整年龄组和匿名性别代码；通过边际标准化估计各间隔调整概率、风险差和风险比；采用联合Wald检验评估交互作用；通过排除中介结果、允许推断分类、每患者保留最早当前培养、要求两次培养均与急诊科相关、扩展调整及限制2015年后等敏感性分析评估稳健性；二次分析评估菌种一致性和intervening抗生素暴露的效应修饰。
研究结果：
3.1 队列组建与特征：主要分析纳入2,993例患者贡献的4,547对培养。既往分离株敏感3,904对（85.9%），非敏感643对（14.1%）；当前分离株以大肠埃希菌为主（3,592对，79.0%），肺炎克雷伯菌666对（14.6%），奇异变形杆菌289对（6.4%）；当前非敏感654对（14.4%）。间隔15–90天者1,192对（26.2%）；两次培养间记录抗生素暴露3,280对（72.1%），当前培养前90天内记录抗生素暴露1,917对（42.2%）。
3.2 既往头孢曲松敏感性与各培养间隔当前非敏感性：既往敏感性与当前非敏感性的关联随培养间隔变化（交互作用P<0.001）。既往敏感对中，当前非敏感调整概率各间隔均较低，为3.8%–7.9%。既往非敏感后，当前非敏感调整概率在15–30天为92.3%（95% CI 85.5–99.0%），31–60天为88.3%（95% CI 81.4–95.1%），相应调整风险差分别为87.6个百分点（95% CI 80.8–94.4）和84.4个百分点（95% CI 77.3–91.5）。随间隔延长关联幅度下降：61–90天既往非敏感后概率67.6%、既往敏感后7.9%，调整风险差59.7个百分点（95% CI 47.8–71.5）；366–730天分别为56.3%和7.6%，风险差48.6个百分点（95% CI 38.8–58.4）。>1095天既往非敏感后仍高于既往敏感后（22.1% vs 7.3%），调整风险差14.8个百分点（95% CI 4.8–24.7），调整风险比3.01（95% CI 1.76–5.15）。
3.3 敏感性分析：排除中介结果后4,536对，允许推断分类后4,597对，每患者保留一份当前培养后2,993对，要求两次培养均与急诊科相关后3,532对。扩展调整纳入4,543对，与同一样本原始模型相比，既往敏感后调整概率变化至多0.47个百分点，既往非敏感后至多2.78个百分点。限制2015年后保留4,279对，相对主要分析最大变化分别为1.32和4.13个百分点。所有六项敏感性分析中既往敏感性×间隔交互作用均显著（均P<0.001），既往非敏感后调整概率一般在较短间隔最高并随间隔增加而下降，既往敏感后概率保持相对较低。
3.4 菌种一致性的效应修饰：既往头孢曲松敏感性与当前非敏感性的关联因菌种一致性而异（交互作用P<0.001）。既往非敏感对中，15–30天当前非敏感调整概率在同菌种对为93.8%（95% CI 88.5–99.1%），不同菌种对为60.5%（95% CI 35.6–85.4%）；366–730天分别为63.8%和15.5%；>1095天同菌种对为31.9%（95% CI 17.8–46.0%），不同菌种对为4.5%（95% CI 0.2–8.9%）。既往敏感后，无论菌种是否一致，调整概率均保持相对较低。
3.5 intervening抗生素暴露的效应修饰：关联因两次培养间记录的抗生素暴露而异（交互作用P<0.001）。15–30天，既往非敏感后调整概率在有记录暴露时为90.1%、无记录暴露时为94.3%；既往敏感后分别为6.4%和3.2%。探索性分析纳入记录头孢菌素暴露1,808对、氟喹诺酮暴露1,115对、碳青霉烯暴露101对、头孢曲松暴露218对，各组重叠；四项与既往敏感性的交互作用经Benjamini–Hochberg校正后均显著（均q<0.05）。例如既往敏感后，有记录氟喹诺酮暴露时标准化概率为11.1%（95% CI 9.0–13.2%），无此类暴露时为4.7%（95% CI 3.9–5.6%）。在间隔>90天的3,355对（2,487例患者）中，关联亦因最近一次记录抗生素开始时间的近期性而异（联合交互作用P<0.001；q<0.001）。
讨论部分总结：既往头孢曲松敏感性与当前非敏感性呈时间依赖性关联。近期既往非敏感与当前高非敏感相关，而既往敏感后各间隔概率均较低。关联随间隔增加而减弱，但超过3年仍可检测到；同菌种对中更强，且在有或无记录抗生素暴露时均可见。这些发现支持将既往AST解释为具有时间权重的微生物学信息。研究结果扩展了既往尿培养可提示后续病原体身份和敏感性的证据：MacFadden等报告配对尿培养中病原体和药敏一致性随间隔增加而下降，Yelin等发现培养和抗生素购买史有助于耐药估计，Valentine-King等发现2年内既往培养对包括头孢曲松在内的多种药物有预测价值，Ku等报告连续尿液发作中非敏感增多；本研究补充了头孢曲松特异的、分别针对既往敏感和非敏感结果的八个间隔调整绝对概率和风险差。同菌种对中关联更强提示该关系因菌种一致性而异；纵向基因组研究记录了大肠埃希菌谱系在个体内的持续存在，包括胃肠道和泌尿道同时定植及宿主内适应，为期一年的多组学研究也发现复发性UTI女性中反复的肠道至膀胱传播和单个大肠埃希菌菌株持续存在，但前瞻性测序同时识别出遗传相关复发和不同谱系再感染，复发分离株可表现异质性宿主内适应；这些研究提供生物学背景，但不能确立本研究发现机制，且无菌株分型和临床发作数据时，同菌种恢复不能区分持续、复发、再感染、定植或获得药敏谱相似的不同菌株，故随时间衰减描述的是时间关联而非菌株清除或替换的证据。关联因记录抗生素暴露（包括药物类别和最近开始时间）而异，既往研究报告近期抗生素暴露与耐药的类别特异关联，包括90天内暴露后出现耐药大肠埃希菌尿分离株，定植抵抗破坏和耐药菌选择提供合理生物学通路；探索性分析支持描述抗生素史时区分药物类别和时间，但处方可能取决于既往AST结果和临床指征，患者可能接受多个类别，故这些分析描述关联而非抗生素治疗效果；给药途径、剂量、疗程和指征不可用，记录的开始日期不能确立治疗完成或依从性，碳青霉烯和头孢曲松暴露估计亦受亚组样本量小限制。这些发现可在临床指征明确时辅助经验性抗菌药物评估：当代指南建议结合病情严重程度、可能感染源、近期抗生素暴露、患者特征和局部耐药流行病学考虑既往病原体特异药敏结果；近期既往头孢曲松非敏感分离株可能降低对经验性头孢曲松活性的信心，而既往敏感结果不能排除当前非敏感；菌种一致性分析需鉴定当前分离株，故不能直接指导该信息获得前的初始经验性决策。既往研究已将微生物学病史纳入个体化治疗选择，临床决策支持与较少抗生素不匹配和较低氟喹诺酮使用相关，一项回顾性急诊科研究估计使用既往培养和药敏结果可改善经验性抗生素匹配；本研究的间隔特异估计可为类似方法开发提供信息，但需前瞻性验证后才能用作治疗阈值。同样重要的边界是，药敏信息针对抗菌药物可能的活性，而非抗菌治疗是否有指征；阳性尿培养可能代表症状性感染、无症状菌尿、定植或污染，取决于临床背景，当代UTI管理策略因此将改善抗菌药物选择与旨在避免治疗无症状菌尿的诊断评估相结合，急性照护环境的临床决策支持研究表明，需明确评估症状和替代诊断以区分可能受益于治疗的患者与仅有菌尿者，故既往AST结果仅应在临床决定需要抗菌治疗后考虑。纵向配对策略保留了既往和当前培养的顺序，主要分析使用直接头孢曲松AST结果；GEE考虑患者内重复配对，边际标准化以临床可解释间隔表达绝对概率和风险差；对记录临床史的扩展调整产生相似估计，支持对额外测量因素的稳健性；总体时间模式在替代药敏定义和队列限制下持续存在；允许ARMD推断分类评估了对更广泛可用合格既往培养的稳健性，包括重新选择最近一次合格培养，但该分析未将推断分类与直接AST验证。局限性包括：尿路症状和相应尿分析结果不可用，故结局代表阳性尿液分离株中的非敏感而非临床诊断UTI；要求既往阳性培养选择了重复培养且可能医疗暴露更多的患者；数据来自单一医疗系统，当前分离株限于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌；扩展调整产生相似估计，但额外变量捕捉的是记录病史而非完整临床状态，合格记录缺失不能确立临床缺失，可观察病史在患者间存在差异，故残余混杂仍存在，估计描述关联而非因果效应或完全调整的个体风险；基于去标识日期，当前培养跨2009–2024年，既往培养跨2008–2023年，药敏折点和实验室报告的历史变化可能影响分类，定量AST测量及实验室历史折点实施和中介结果报告政策不可用，限制2015年后和排除中介结果支持稳健性但不能确立各时期分类等效；菌种一致性未确立菌株一致性或区分复发、再感染和定植；最后，缺乏经验性治疗和临床结局数据，无法评估使用这些估计是否改善治疗充分性或患者结局。前瞻性多系统研究应结合既往AST结果的时间与病原体或菌株身份、药物特异抗生素暴露、当前临床表现、局部耐药模式和治疗结局，以确定时间加权药敏史是否在避免不必要广谱药物的同时改善经验性覆盖，并应评估跨机构和跨时间的校准，因为患者特异微生物学病史的临床价值取决于应用环境的耐药生态和检测实践。
研究结论翻译：在急诊科就诊相关的成人阳性尿培养中，既往头孢曲松敏感性提供了关于当前非敏感性的时间依赖性信息。该关联在较短间隔和同菌种培养对中最强，而既往敏感后当前非敏感仍相对少见。这些发现支持在临床评估和局部耐药数据之外考虑既往AST的时间因素。尚需前瞻性多系统验证以确定将该信息纳入临床决策支持是否改善抗菌药物选择和患者结局。
