《Acta Psychiatrica Scandinavica》：Cost-Effectiveness of Early Dose Reduction or Discontinuation Versus Antipsychotic Maintenance After First-Episode Psychosis: Results From the HAMLETT Study
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背景：首发精神病（FEP）缓解后，国际临床指南推荐继续使用抗精神病药物至少1年，尽管许多患者因副作用或长期健康顾虑希望减少或停止用药。关于早期剂量降低或停药与维持治疗相比的成本-效果证据仍然有限。方法：在正在进行的HAMLETT研究基础上开展了一项基于试验的成
背景：首发精神病（FEP）缓解后，国际临床指南推荐继续使用抗精神病药物至少1年，尽管许多患者因副作用或长期健康顾虑希望减少或停止用药。关于早期剂量降低或停药与维持治疗相比的成本-效果证据仍然有限。方法：在正在进行的HAMLETT研究基础上开展了一项基于试验的成本-效用分析，该研究将347名缓解期FEP参与者随机分配至早期指导性剂量降低或停药组或维持治疗组，干预为期1年。研究考虑了24个月时间跨度内的医疗卫生和社会两个视角。健康结局以质量调整生命年（QALYs）表示，采用EQ-5D-5L问卷并基于荷兰效用值体系推导。成本通过患者报告的医疗服务利用和行政药房数据估算。增量成本和效果采用似不相关回归分析，不确定性通过非参数自举法和多种敏感性分析评估。结果：在2年分析期内，与维持治疗相比，早期剂量降低或停药与较低的质量调整生命年以及更高或相当的成本相关。在基础案例社会视角分析中，增量成本为�23,563，增量效果为?0.077 QALYs，在每QALY �50,000的支付意愿阈值下，24个月时的增量净货币效益为?�27,430。结果在多个情景分析中保持一致，在假定支付意愿阈值下早期剂量降低或停药具有成本-效果的概率仅约9%。然而，出生时性别亚组分析提示女性参与者中增量净货币效益为小的且不确定的正值。结论：在24个月期间内，从医疗卫生和社会两个视角来看，首发精神病缓解后早期剂量降低或停用抗精神病药物与维持治疗相比不太可能具有成本-效果。与早期剂量降低相关的较长时期功能改善是否能转化为具有成本-效果的获益仍不确定，需要进一步随访。试验注册：EudraCT编号：2017-002406-12。
精神病性障碍给个体、医疗卫生系统和社会带来沉重负担，尤其是当其在生命早期出现时。首发精神病（FEP）通常发生于成年早期，可破坏关键发育轨迹，并对社会功能、就业和健康产生长期影响。管理FEP往往需要强化治疗和支持，包括住院、门诊治疗和非正式照护，造成大量医疗卫生和社会成本。当前治疗指南普遍推荐FEP缓解后继续使用抗精神病药物至少1年，之后可考虑逐渐减量。虽然抗精神病药物在症状控制和预防复发方面有效，但长期使用与不良反应相关，可能对生活质量和长期健康产生负面影响。部分躯体共病导致精神分裂症谱系障碍患者预期寿命缩短约15-20年，并与额外医疗卫生成本和慢性疾病相关。由于治疗负担，许多FEP患者希望减量或停止治疗。实践中，多达半数患者在第一年内停药，且往往缺乏临床指导。因此，临床医生和患者在选择剂量降低或停药（DR/D）与维持治疗之间，需要权衡复发预防与治疗负担及长期副作用。对此，临床医生越来越多地采用共享决策，在FEP缓解后逐渐减少抗精神病药物。 hyperbolic tapering等逐渐减量策略被提出以减少撤药症状并允许神经生物学适应，但其潜在机制的实证证据仍然有限。同时，DR/D增加复发风险，可能恶化长期结局并降低后续抗精神病治疗的有效性。因此，治疗负担和药物暴露的潜在减少必须与复发的风险和后果相权衡。正在进行的荷兰HAMLETT研究旨在提供更多关于早期DR/D疗效的证据。该多中心随机对照试验在26个荷兰精神病中心开展，评估FEP缓解后早期指导性DR/D与维持治疗对功能和临床结局的影响。维持组参与者在第一年之后也允许将抗精神病药物剂量减少超过初始剂量的25%。虽然HAMLETT已产生重要的临床证据，但早期DR/D的经济学影响在很大程度上仍未知。鉴于精神病性障碍的巨大社会负担和有限的医疗卫生预算，评估医疗卫生和社会成本以及患者结局对于为政策和资源配置决策提供信息至关重要。尽管临床上对减量策略的兴趣日益增长，但评估其在精神卫生保健中成本-效果的研究相对较少。本研究的主要目的是评估FEP缓解后早期指导性抗精神病药物剂量降低或停药与维持治疗相比的成本-效果。成本和健康结局从医疗卫生和社会两个视角在24个月内进行评估。次要分析检验了发现的稳健性，并探讨了出生时性别的差异。
研究人员开展了一项实证性成本-效用分析（CUA），从医疗卫生和社会两个视角估算缓解期FEP患者中早期抗精神病药物DR/D与维持治疗相比的成本-效果。当前分析基于HAMLETT研究数据，该研究是一项正在进行的多中心、单盲、随机对照试验，按1:1分配至维持治疗组（缓解后至1年，允许≤25%剂量降低）或DR/D组（逐渐临床监测下减量>25%，至最低可能剂量或完全停药，症状复现时停止减量）。HAMLETT在2017年9月至2023年3月期间从26个荷兰专科精神病护理中心共纳入347名参与者，随机分配至DR/D组（168名患者）或维持组（179名患者）。干预期持续6个月，参与者随访48个月，评估在基线（患者处于症状缓解3-6个月时）以及3、6、12和24个月随访时进行。基线时，参与者平均年龄27.9岁（SD=8.7），69.5%为男性。最常见的诊断是精神分裂症（45.2%）、精神分裂症样障碍（27.1%）和分裂情感性障碍（23.3%）。参与者平均受教育年限14.0年（SD=2.5）。人口学和诊断特征在治疗组间分布相当。总体而言，退出者与完成者之间差异极小。维持组退出者平均略年轻于完成者。此外，观察到诊断分布上的微小差异，特别是在DR/D组，退出者中精神分裂症诊断比例更高。本CUA的时间跨度为24个月。更广泛的HAMLETT临床研究随访参与者48个月，允许将经济学发现与其他地方报告的较长期临床结局一并考虑。所有呈现的分析均基于意向性治疗原则，并按照《卫生经济评价报告标准整合规范》（CHEERS 2022）和荷兰医疗卫生经济评价指南及其成本核算手册进行。本研究的主要结局是增量成本-效用比（ICUR），表示为每获得一个质量调整生命年（QALY）的成本，比较DR/D与维持治疗。除ICUR外，DR/D的成本-效果还以增量净货币效益（iNMB）表示。该指标将成本和效果合并为单一货币价值，基于每获得一个QALY 50,000欧元的假定支付意愿（WTP）阈值。iNMB代表增量健康效果的货币价值减去增量成本。因此，正iNMB表明干预在给定WTP阈值下具有经济价值，而负iNMB表明其不具有成本-效果。次要结局包括总QALYs和成本。QALYs从EQ-5D-5L问卷推导，该问卷要求人们在五个维度上评分：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁，采用五级量表。健康状态描述采用荷兰效用值体系进行赋值。所有成本按照荷兰EE指南分类为医疗卫生成本和社会成本。医疗卫生成本包括医疗卫生部门内的所有资源使用，通过精神病障碍患者治疗成本清单（TiC-P）测量，并使用荷兰成本核算手册的标准参考价格赋值。这些成本涵盖初级保健（如全科医生）、专科精神卫生保健、住院、急诊就诊、庇护或监督居住设施、门诊或日间治疗项目、自助和支持服务以及其他专业照护如物理治疗或社会工作。药物使用通过自报问卷评估，辅以药物统计基金会（SFK）提供的详细药房配药数据。药物成本使用荷兰卫生保健研究所的官方目录价格赋值。除医疗卫生成本外，还纳入社会成本以反映疾病的更广泛经济后果。这些基于TiC-P患者报告的资源使用，包括非正式照护成本、患者交通成本以及与有偿和无偿工作相关的生产力损失。非正式照护定义为家庭成员或朋友提供的无偿帮助，采用代理商品法赋值，赋予与可比有偿服务 equivalent 的市场价值。生产力损失按照摩擦成本法赋值，包括缺勤（缺工时间）、presenteeism（工作时的生产力下降）以及与家务或志愿活动相关的无偿工作损失。所有分析在R版本4.5.2中进行。对于随访期间因退出导致的缺失数据，在非参数自举法内嵌套单一插补。该方法考虑了与抽样变异和缺失数据相关的不确定性。对于研究期间死亡的患者（DR/D组n=4），效用值在死亡日期后设为0，为反映临终高额医疗卫生成本，死亡后成本被（任意地）插补为最后观测值的四倍。总体而言，效用和成本数据的缺失大量重叠但并不完全相同。在24个月时，维持组99名参与者和DR/D组68名参与者的两个结局均缺失。在研究数据收集的早期阶段，部分参与者（DR/D组n=55，维持组n=59）接受了不完整版本的EQ-5D-5L，其中仅存在视觉模拟量表。缺失的问卷页面在2019年5月中旬发现问题后添加。因此，从研究开始至问题解决期间的这些评估的效用指数数据缺失。在这些情况下，缺失效用值使用同一患者首次后续完成测量的数据向后推算以近似基线值。为检验该方法对ICUR的稳健性，应用了三种不同方法。第一种使用全研究样本的平均效用值，第二种依赖每位参与者自身的平均效用值进行插补。第三种采用K-最近邻插补法，基于与其他观测值的相似性估算缺失的EQ-5D-5L效用值。这些情景分析允许评估研究结果是否对所选插补方法敏感。剩余的缺失成本和效用观测值采用随机插补，使用链式方程多元插补（MICE）嵌套在非参数自举样本中。对于5000个参与者水平自举样本（有放回抽取）中的每一个，使用预测均值匹配（五个候选供体，五次迭代）生成一个完整数据集。变量特定的预测集包括治疗分配、先前或同期成本和效用测量，以及在指定情况下的年龄或出生时性别。在每个完整数据集中重新计算QALYs和累积成本，之后使用似不相关回归方程（SURE）估算增量结局，并针对相应的基线成本组分和基线效用进行调整。该方法联合建模成本和效果，同时通过将基线成本和效果值作为协变量纳入来校正DR/D组和维持组之间潜在的基线不平衡。所有成本使用荷兰统计局发布的消费者价格指数（CPI）转换为2024年欧元。根据荷兰EE指南，成本在2年随访期内按3%贴现，效果按1.5%贴现。由于TiC-P根据资源使用类型使用不同的回顾期（即4周和3个月），这些成本在测量点之间进行线性插值以获得一致的累积成本估计。非参数自举法（5000次重复）产生的分布显示在成本-效用平面上，以评估SURE模型估计的ICURs周围的不确定性，并通过成本-效用可接受性曲线（CUACs）进行总结。在敏感性分析中，使用缩尾法重新估算总成本，该方法通过将极端值替换为指定百分位范围（本例中为第95百分位）内最近观测值来减少异常值的影响。此外，研究人员测试了缺失EQ-5D-5L效用数据的替代插补策略，并估算了出生时性别分层分析的成本-效果。
结果部分：效果方面，基线时DR/D组参与者报告的EQ-5D-5L平均效用评分（0.784，SD=0.206）低于维持组（0.833，SD=0.161），平均差异为?0.048 [?0.090; ?0.006]。该模式在整个随访期间持续，DR/D组在6个月（0.798 vs. 0.863）、12个月（0.793 vs. 0.876）和24个月（0.792 vs. 0.877）均报告较低的平均效用值。EQ-5D-5L效用值的组间数值差异随时间扩大，而缺失EQ-5D-5L观测值的数量随随访增加，24个月时维持组达55.3%，DR/D组达42.3%。这些百分比描述的是结局特异性缺失，不应被解释为永久性研究退出。以下经济学发现应与主要HAMLETT分析中报告的临床结局一并解读。在12个月时，DR/D与维持治疗相比与更高的复发 odds 相关（OR：2.84，95% CI 1.08–7.66）。在24个月时，组间差异在PANSS症状严重程度（β=0.51，95% CI ?1.81至2.83）或研究者评定的功能（采用GAF测量，β=0.93，95% CI ?2.07至3.94）方面无统计学显著性，而患者评定的功能（采用WHODAS-2测量）未显示总体时间×条件交互作用。研究者评定的功能随后在36和48个月时有利于DR/D；这些较长期结局超出本经济学评价的24个月时间跨度。成本方面，基线时每患者每4周平均社会成本在维持组为�3024（95% CI：2037–4354），在DR/D组插补和自举后为�2500（95% CI：1821–3343）。从6个月随访开始，这些成本在DR/D组持续高于维持组。第一年内，DR/D组成本增加更为明显，而维持组成本相对稳定。至24个月时，每患者每4周平均社会成本在两组中均下降，维持组达�2711（95% CI：1190–7054），DR/D组达�3460（95% CI：1926–6859）。成本-效用分析方面，基于5000次自举重复，基础案例分析中DR/D与更高的平均成本（�23,563；95% CI：�?28,682至�74,097）和更低的效用（平均增量QALYs：?0.077；95% CI：?0.152至?0.007）相关。这意味着与维持治疗相比，DR/D被支配（即导致更高成本和更低健康效果）。因此，在每QALY �50,000的WTP下，iNMB为负值�?27,430。自举重复在成本-效用平面上的分布显示，87%的样本落在西北象限，即干预更昂贵且更无效。12%落在西南象限，表明成本更低但效果也更低。在所有敏感性分析中，DR/D策略一致产生较低健康效果和更高或相当的成本，表明其不太可能具有成本-效果。成本-效用可接受性曲线（CUAC）进一步支持这一发现：在每QALY获得�50,000的支付意愿阈值下，DR/D与维持治疗相比具有成本-效果的概率约为9%。敏感性分析结果与基础案例分析基本一致，除女性出生时性别分析外。在除后者外的所有情景中，DR/D相对于维持治疗导致较低QALYs和较高成本，且所有iNMB均为负，DR/D不太可能是具有成本-效果的策略。女性参与者（n=106）的出生时性别分析是唯一表明iNMB略为正值�669的情景，平均增量成本较低为�1850（95% CI：?28,358至22,492），但平均QALYs也较低为0.024（95% CI：?0.099至0.054），比较DR/D与维持治疗。
讨论部分总结：这项基于试验的成本-效用分析表明，FEP缓解后早期指导性DR/D与抗精神病药物维持治疗相比，在24个月期间内不太可能具有成本-效果。在社会和医疗卫生两个视角下，DR/D均与较低QALYs和更高或相当的成本相关。鉴于DR/D组退出率更高且与疾病严重程度和精神分裂症诊断相关，观察到的差异可能低估了真实差距，因为缺失数据可能不成比例地反映该组更差的结局和更高的成本。因此，在基础案例分析中该策略被维持治疗支配，在常用WTP阈值下增量净货币效益为负。这些发现在多种敏感性分析中稳健，包括效用插补的替代方法和成本缩尾处理。一个例外是在女性参与者的出生时性别亚组分析中，DR/D与小的正增量净货币效益相关，由较低成本驱动但也由较低QALYs驱动，宽置信区间表明相当大的不确定性。该发现可能与女性住院率较低有关，但应谨慎解读并需未来研究进一步调查。重要的是，本评价评估的是抗精神病药物剂量降低的时机和程度而非剂量降低本身。许多分配至维持组的参与者也减少了抗精神病药物剂量，但第一年内少于25%，之后更大幅度减少。如HAMLETT研究的临床分析所示，12个月时组间抗精神病药物剂量相当，24个月时维持组平均剂量甚至低于DR/D组。这是一个关键发现，因为它意味着观察到的成本和结局差异不能仅归因于药物剂量差异。即使剂量趋同后，组间经济和健康差异仍然持续，表明早期剂量降低的后果超出药物暴露本身。这些差异可能由住院驱动，尽管至24个月时模式开始转变，维持组出现更高的住院成本。由于该组剂量降低发生较晚，且复发可能延迟显现，策略间差异可能在更长随访期内减弱或逆转。事实上，DR/D组较高成本主要由住院增加驱动（尤其在男性中，可能解释了女性相对于男性的正iNMB），与先前在12和24个月观察到的更高复发风险一致。该模式表明早期剂量降低可能增加强化护理需求，强调减量期间密切监测的重要性。对观察到的效用和QALY差异的解读受限于EQ-5D缺乏既定的最小重要差异，限制了对某临床相关性的明确结论。虽然EQ-5D-5L是推荐用于经济学评价的通用偏好测量工具，但在精神病人群中可能敏感性有限，因为其仅一部分维度直接捕捉心理健康和功能的相关方面。疾病特异性测量如MHQoL可能更好地检测心理健康相关生活质量的 meaningful 变化，并可在单独的生活质量分析中补充这些发现。本研究发现与RADAR研究一致，该研究也发现抗精神病药物停药在复发性精神分裂症中2年内不太可能具有成本-效果。虽然该领域经济学证据仍然有限，但这些发现补充了少量但不断增长的文献，应与先前研究更明确地一并考虑。同时，较长随访的临床研究报告了混合结果，一些提示剂量降低在延长随访中具有功能获益，另一些显示不良结局风险增加。新兴HAMLETT数据表明DR/D组在3年和4年时功能改善，这未在本成本-效果分析及2年经济学时间跨度内捕捉。未来纳入更长随访（如48个月）的分析对于评估这些较长期功能获益是否转化为改善的成本-效果将很重要。本经济学评价的关键优势在于其嵌入一个独特的大型多中心随机对照试验FEP患者纵向队列，具有成本和王局数据的前瞻性详细收集。由于它还聚焦于代表考虑抗精神病药物减量最早阶段的FEP个体，其临床相关性增强。此外，本分析遵循荷兰经济评价指南，应用医疗卫生和社会两个视角，并包括广泛的敏感性分析，支持发现的稳健性。然而，应承认若干局限性。缺失数据随随访时间延长而增加，部分由于问卷不完整，且退出并非完全随机，精神分裂症诊断参与者退出率更高，尽管进行了插补，仍可能影响估计。虽然随机MICE嵌套自举程序纳入了治疗分配、重复成本和效用测量以及选定参与者特征，但它依赖于以纳入预测因子为条件的缺失随机假设。该假设无法验证，若缺失观测的参与者具有系统不同的未观测成本或效用，残余偏倚仍可能存在。QALYs虽在荷兰EE指南中推荐，但可能未完全捕捉患者重视的结局如副作用负担、自主权或主观康复。特别是副作用负担是临床实践中考虑早期减量的重要动机。这些以患者为中心的考量可能未完全反映在成本或QALYs中，但仍与治疗决策高度相关。实践中，患者可能不顾临床或经济学建议而减少或停止抗精神病药物，这强调需要谨慎、良好监测的方法。解读还可能因潜在疾病严重程度差异而复杂化，例如基线症状特征（如PANSS评分）所反映的。最后，随访期间死亡参与者的成本使用务实但非标准的方法插补。这可能引入不确定性，尽管鉴于病例数少影响可能有限。最后，基线成本差异对估计的增量累积成本有实质性影响。对这些差异的调整虽在方法学上适当，但使成本差异向有利于维持治疗的方向移动。因此，经济学发现应结合其对基线调整的敏感性来解读。结论翻译：本经济学评价表明，在2年期间内，从社会视角和医疗卫生视角来看，FEP缓解后早期DR/D与维持治疗相比不具有成本-效果，尽管后来抗精神病药物剂量趋同且由住院增加驱动，仍具有更高成本和更低QALYs。然而，出生时性别情景分析提示女性参与者中DR/D与维持治疗相比具有小的正iNMB，由较低增量成本驱动但也由较低增量QALYs驱动，两者均具有相当大的不确定性。除成本-效果考量外，临床决策因此应纳入考虑个体患者情况、偏好和临床需求的个性化建议。DR/D组在3年和4年随访中观察到的功能改善是否会在较长期转化为具有成本-效果的获益仍不清楚。因此，继续随访HAMLETT研究对于确定早期剂量降低策略的长期临床和经济后果至关重要。
