《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Proton Pump Inhibitor Use and Incident Epilepsy in the UK Biobank: Evidence From Pharmacovigilance and Multi-Omics Analyses
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目的：质子泵抑制剂（PPIs）使用广泛，但其与新发癫痫的关联仍不明确。研究人员在英国生物银行（UK Biobank）中检验了该关联，并整合了药物警戒与多组学证据。方法：研究纳入492,858名基线无癫痫的英国生物银行参与者。研究实施了Cox模型、年龄和性别分层
目的：质子泵抑制剂（PPIs）使用广泛，但其与新发癫痫的关联仍不明确。研究人员在英国生物银行（UK Biobank）中检验了该关联，并整合了药物警戒与多组学证据。方法：研究纳入492,858名基线无癫痫的英国生物银行参与者。研究实施了Cox模型、年龄和性别分层分析、针对H2RA使用者的活性对照分析、倾向性评分匹配、竞争风险模型及敏感性分析。FAERS报告失衡分析、Olink蛋白质组学和NMR代谢组学提供了支持性证据。结果：充分校正后，基线PPI使用与新发癫痫相关（HR 1.43，95% CI 1.29–1.59），在PPI-H2RA倾向性评分匹配分析中亦如此（HR 1.41，95% CI 1.03–1.94）。在GP链接子集中，要求诊断后365天内开具ASM处方，得到HR 1.47（95% CI 1.07–2.02）。FAERS显示PPI-癫痫报告信号（ROR 1.70，95% CI 1.61–1.79）。蛋白质组学和代谢组学分析识别出免疫炎症和代谢相关关联。结论：在英国生物银行中，基线PPI使用与新发癫痫相关。活性对照、结局定义和处方支持的分析均支持主要关联。药物警戒和分子发现提供了补充证据，但未确立因果关系。
癫痫影响着全球约5000万人，是神经疾病负担的重要原因。尽管结构性、遗传性、感染性和代谢性病因已被认识，但许多成人起病病例缺乏明确的可干预上游因素。识别与癫痫易感性相关的药物暴露对预防和处方管理具有重要意义。质子泵抑制剂（PPIs）广泛用于胃食管反流病、消化性溃疡病和幽门螺杆菌根除治疗。其在有明确适应证时获益已确立，但长期安全性和过度使用风险仍受关注。PPI相关低镁血症和低钠血症具有临床意义，因为电解质紊乱可诱发急性症状性癫痫发作。其他机制也可能相关：PPIs可能影响液泡型H?-ATP酶、溶酶体酸化、自噬和炎症小体信号；改变肠道微生物组和肠-脑通讯；并与参与膜电位调节的hERG钾通道相互作用。然而，将抑酸治疗与癫痫联系起来的证据仍然有限。观察性关联已在接受长期PPI治疗的成人以及产前或幼儿期暴露于胃酸抑制剂的儿童中有报道。PPI使用是否与成人后期新发癫痫相关仍不确定，尤其是在考虑治疗适应证差异时。因此，研究人员在英国生物银行中检验了基线PPI使用与新发癫痫的关联，通过活性对照、倾向性评分匹配、竞争风险、亚组和敏感性分析评估稳健性，并以FAERS、血浆蛋白质组学和NMR代谢组学作为支持性证据。
研究人员开展了以下研究：主要分析在具有基线药物信息和链接随访数据的英国生物银行参与者中进行。排除基线时既往诊断为癫痫或癫痫发作障碍（ICD-10 G40或G41）者、缺失体重指数者以及缺失Townsend剥夺指数者，最终分析队列为492,858名参与者。基线PPI使用通过基线评估时自报的规律用药确定，报告规律使用奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑的参与者被归类为PPI使用者。新发癫痫定义为链接医院 Episode Statistics、苏格兰 Morbidity Record 或死亡登记数据中首次出现ICD-10 G40或G41记录。参与者从基线评估随访至新发癫痫、死亡或2022年5月31日行政删失。采用Cox比例风险回归估计风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。模型1校正年龄和性别；模型2额外校正体重指数、吸烟状态、酒精摄入、种族、教育程度和Townsend剥夺指数；模型3进一步校正基线胃肠道疾病、高血压、糖尿病和卒中。由于年龄违反比例风险假设，使用按5岁基线年龄分层的Cox模型和允许年龄效应在0–5、5–10和>10年随访间变化的模型检验稳健性。为解决适应证混杂，研究人员将PPI使用者与H2RA使用者进行比较。活性对照倾向性评分包括年龄、性别、体重指数、Townsend剥夺指数、吸烟、酒精摄入、种族、教育和基线酸相关胃肠道疾病（ICD-10 K20、K21、K25–K27和K29）。采用1:1最近邻匹配，卡钳值为倾向性评分对数值标准差的0.2倍。绝对标准化均数差<0.10表示充分平衡。竞争风险使用Fine-Gray亚分布风险模型评估，以全因死亡为竞争事件。敏感性分析应用1年和2年landmark期、排除基线抗癫痫药物使用者、将结局限制为G40。年龄和性别分层分析使用模型2协变量，分层变量从其相应校正集中省略。交互作用p值通过比较含与不含PPI-by-亚组交互项的模型的似然比检验获得。在事件数允许稳定估计时进行额外亚组和药物特异性分析。研究人员还按性别和基线PPI使用总结了首次基线后G40/G41记录的中位年龄。神经系统疾病敏感性分析考虑卒中、脑或中枢神经系统肿瘤、创伤性脑损伤、中枢神经系统感染和痴呆。对于每种疾病，排除基线时或基线前诊断的参与者。随访期间，如果首次新发诊断严格发生在癫痫之前，参与者在此时删失。五疾病联合分析对五种疾病中任何最早发生者应用相同规则。对于GP处方支持的结局分析，研究人员将样本限制为175,614名具有基线连续GP注册和可用处方记录的参与者。主要定义要求首次基线后G40/G41诊断严格后于365天内开具 eligible 维持性ASM处方。次要定义要求90天内或观察GP随访期间任何后续时间确认。对于确诊病例，事件日期为首次合格处方日期。模型使用模型3协变量，并按GP提供者和基线吸烟数据可用性分层。研究人员分析了2004年第一季度至2025年第四季度提交至FDA不良事件报告系统的18,747,025份独特自发不良事件报告。排除涉及抗癫痫药物或抗精神病药的1,636,826份报告后，剩余17,110,199份报告。药物限制为主要可疑（PS）角色，得到161,317份PPI报告（1326例癫痫相关事件）和1,135,014份慢性非胃肠道对照药物报告。使用报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）及95% CIs量化失衡。FAERS作为报告信号层面的独立外部药物警戒数据集使用。Olink Explore 3072平台的血浆蛋白质组数据可用于52,029名参与者，共422例新发癫痫事件。蛋白质组测量来自2006至2010年间英国生物银行基线评估时采集的血浆样本。质量控制后分析2911种蛋白质。PPI-蛋白质关联使用多变量线性回归估计，蛋白质-癫痫关联使用校正模型2协变量的Cox回归估计。在FDR<0.05时与PPI使用和新发癫痫均相关的蛋白质定义为桥接蛋白质。探索性观察性中介分析使用系数乘积法。候选中介蛋白质的估计中介比例>5%且间接效应FDR<0.05。每种蛋白质在具有完整模型2协变量和该蛋白质可用测量的参与者中单独分析；缺失蛋白质测量未插补。蛋白质在癫痫模型中系数的符号仅用于描述蛋白质水平与癫痫正相关还是负相关。STRING v12.0用于描述性蛋白质-蛋白质相互作用分析，通路富集使用clusterProfiler进行。对于网络分析，保留组合交互评分≥0.70的功能关联。选择最大连通分量，然后迭代移除度<2的蛋白质；网络社区通过贪心模块度优化识别。网络仅用于总结蛋白质连通性，不用于推断因果中心性。同一组85种候选中介蛋白质用于GO、Reactome和KEGG富集。Nightingale Health平台生成的NMR代谢组测量来自2006至2010年间英国生物银行基线评估时采集的血浆样本，可用于多达480,315名参与者的251种代谢物。建模前，每种代谢物在其可用分析样本中标准化为z分数。PPI-代谢物关联使用多变量线性回归估计，表示为SD差异；代谢物-癫痫关联使用Cox回归估计，表示为每1-SD更高代谢物水平的HRs。两个模型均校正模型2协变量。共享FDR显著代谢物在两个关联分析中均满足FDR<0.05。一致和不一致方向分别由标准化的PPI-代谢物和代谢物-癫痫系数的正乘积和负乘积定义。十二种模块代表性代谢物使用探索性系数乘积中介分析评估。为减少计算负担，使用预设随机种子从480,315名具有基线NMR数据的参与者中无放回抽取100,000名参与者的固定简单随机样本。代谢物特异性完整病例样本包括99,733–100,000名参与者和741–744例事件；缺失值未插补。中介和结局模型使用模型2协变量。间接、直接和总效应在对数风险尺度上估计并指数化为HRs。百分位95% CIs从200个非参数bootstrap样本获得。由于该有限bootstrap分布提供有限的p值分辨率，推断基于百分位95% CIs而非bootstrap p值。图5D根据共享代谢物中的平均系数乘积总结了十个预设生化模块。所有统计分析在R版本4.5.1中使用survival、MatchIt、mediation和clusterProfiler进行。
研究结果如下：最终分析队列包括492,858名参与者，其中49,451名PPI使用者（10.0%）和443,407名非使用者。与非使用者相比，PPI使用者年龄更大、BMI更高、拥有大学学位的可能性更低，且基线胃肠道疾病和心血管代谢共病负担显著更高。中位随访13.2年期间，记录到3488例新发癫痫事件。在PPI使用者中，奥美拉唑和兰索拉唑是最常报告的药物，占队列中PPI暴露的大多数。在充分校正的主要模型（模型3）中，基线PPI使用与非使用者相比与新发癫痫风险高43%相关（HR 1.43，95% CI 1.29–1.59；p<0.001）。序贯校正使估计值从模型1[HR 1.86（95% CI 1.70–2.03）]衰减至模型2[1.66（1.52–1.81）]和模型3，表明人口学、生活方式和共病因素存在部分混杂。随访期间PPI使用者的累积发病率持续更高。活性对照分析包括55,014名互斥的PPI或H2RA使用者，充分校正后仍为阳性（HR 1.36，95% CI 1.05–1.76；p=0.018）。纳入基线酸相关胃肠道疾病的倾向性评分匹配保留7086对。匹配后所有显示协变量的绝对标准化均数差<0.10。随访期间，匹配PPI使用者中发生92例事件，匹配H2RA使用者中发生66例。匹配HR为1.41（95% CI 1.03–1.94；p=0.030）。考虑死亡的Fine-Gray分析与主要发现一致。敏感性分析与主要结果一致。1年landmarking[HR 1.43（95% CI 1.29–1.59）]、2年landmarking[1.43（1.28–1.60）]、排除基线ASM使用者[1.38（1.23–1.54）]和限制为G40[1.45（1.31–1.61）]后估计值相似。基线排除和时间更新删失后，HRs分别为卒中1.48（1.31–1.67）、脑/CNS肿瘤1.45（1.30–1.61）、创伤性脑损伤1.45（1.31–1.61）、CNS感染1.40（1.26–1.55）和痴呆1.44（1.29–1.60）。五疾病联合分析保留483,855名参与者和2381例癫痫事件，得到HR 1.47（1.29–1.67；p<0.001）。年龄分层和时间变化年龄模型均得到HR 1.43（1.29–1.59）。FAERS为PPI-癫痫报告提供了独立药物警戒信号。排除后保留的17,110,199份报告中，PPI主要可疑报告（n=161,317）显示癫痫相关事件报告率高于慢性非胃肠道对照药物报告（n=1,135,014）（总体ROR 1.70，95% CI 1.61–1.79；PRR 1.69，95% CI 1.60–1.78）。事件亚型分析显示癫痫、癫痫发作、惊厥和癫痫持续状态均呈阳性报告信号。年龄分层分析显示基线年龄越年轻相对关联越强：<55岁参与者HR 2.32（95% CI 1.94–2.78），55–64岁者1.71（1.50–1.96），≥65岁者1.32（1.13–1.54）（交互作用p<0.001）。该关联在女性和男性中均存在，无明确性别交互作用证据（p=0.205）。3488例新发案例中，首次基线后G40/G41记录的中位年龄为67.86岁（IQR 60.33–73.13）；女性中位为67.45岁，男性为68.19岁。药物特异性英国生物银行估计对奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑为阳性。雷尼替丁使用与新发癫痫无明确关联证据（HR 1.11，95% CI 0.90–1.38），其他H2RAs事件太少无法稳定估计。在蛋白质组亚队列（N=52,029；422例事件）中，PPI使用在FDR<0.05时与1554种蛋白质相关，包括1262种正相关和292种负相关。新发癫痫在FDR<0.05时与340种蛋白质相关。两个分析共享312种桥接蛋白质，其中PPI-蛋白质和蛋白质-癫痫系数呈正相关（Pearson r=0.601；p<0.001）。探索性完整病例中介分析识别出85种候选中介蛋白质，估计中介比例>5%且间接效应FDR<0.05。最大估计值见于GDF15（21.1%）、TFF2（12.1%）、WFDC2（10.9%）、VSIG4（10.3%）、ACE2（10.2%）、LGALS9（9.8%）和ASGR1（9.7%）。限制性立方样条分析为EGFR和VSIG4提供了非线性证据，但其他显示蛋白质未提供。85种候选中介蛋白质的富集突出了免疫和炎症过程，包括细胞因子-受体相互作用、PI3K-Akt信号、细胞黏附、TNF/NF-kB相关通路、白细胞增殖和细胞外基质术语。STRING分析在图过滤后识别出几个连通社区。在480,315名具有基线NMR代谢组学的参与者中，251种代谢物中有241种在FDR<0.05时与基线PPI使用相关，181种在FDR<0.05时与新发癫痫相关。所有关联模型使用标准化代谢物水平。两组共享176种代谢物，其中126种方向一致，50种方向不一致。十二种模块代表性代谢物被选用于探索性中介分析：Val、Glu-Lac、GlycA、不饱和脂肪酸比例、ApoB、HDL-D、CE_VS-VLDL、FC_IDL、PL_IDL、TG_S-VLDL、TL_S-LDL和C_M-VLDL。个体中介比例适中；百分位95% CIs报告于表S18。与PPI使用和新发癫痫均相关的176种代谢物被分为十个生化模块。条形长度显示每个模块中在两个分析中均显著的代谢物比例。红色条表示PPI相关代谢物差异平均与相应代谢物-癫痫关联方向一致，蓝色条表示总体相反方向。九个模块显示一致模式；脂蛋白颗粒大小模块是唯一显示相反模式的模块。
讨论部分总结：在这项前瞻性英国生物银行分析中，基线PPI使用与新发癫痫发生率较高相关。该估计在活性对照匹配、竞争风险模型、年龄和性别分析、替代结局定义、GP处方确认和神经系统疾病敏感性分析中均保持阳性。FAERS显示相应报告信号，而蛋白质组学和代谢组学分析识别出炎症和代谢相关因素。年龄分层分析显示三个年龄组均呈正关联，基线年龄越年轻相对关联越强。使用5岁年龄分层或时间变化年龄效应的Cox模型均返回HR 1.43，与主要估计一致。新发案例中，首次合格基线后G40/G41记录的中位年龄为67.86岁。该值描述英国生物银行随访期间首次记录诊断时的年龄。选择H2RAs作为活性对照是因为它们与PPIs共享主要酸相关临床适应证，与未治疗参与者相比减少了适应证差异。匹配分析与主要估计保持一致。FAERS提供了独立于队列分析的 external 药物警戒层面。癫痫、癫痫发作、惊厥和癫痫持续状态的阳性信号支持报告信号层面的一致性。蛋白质组发现提供了炎症背景。候选中介包括与细胞应激反应、胃黏膜生物学、免疫信号和神经轴索损伤相关的蛋白质。蛋白质相互作用网络提供了FDR显著候选中介蛋白质间连通性的描述性总结。代谢组学从不同分子层面提供了补充证据。PPI相关NMR代谢物差异与癫痫相关代谢物在富含甘油三酯脂蛋白、脂肪酸组成、氨基酸和酮体通路以及GlycA（系统性低度炎症标志物）方面重叠。跨模块的分布模式表明广泛的系统性炎症和代谢环境，而非单一主导代谢物。临床上，这些发现支持审慎使用PPI而非不加区分地停药。PPIs对已确立适应证仍适当，但不必要的长期使用应重新评估，尤其是在具有额外神经或代谢风险因素的患者中。应考虑若干局限性。首先，PPI使用在基线测量；剂量、持续时间、依从性、非处方使用和治疗变化信息不可用。其次，尽管H2RAs与PPIs共享主要适应证，但两类药物在抑酸效力和处方模式上不同。因此，胃肠道疾病严重程度、医疗利用、内镜发现、治疗升级和处方偏好的残余混杂可能仍存在，活性对照分析应解释为支持性而非因果证据。第三，新发癫痫主要从首次G40/G41记录识别。后续ASM处方提供了额外记录标准但不构成临床裁定，且该分析限于具有合格GP覆盖的参与者。个体癫痫病因不可用。排除基线神经系统疾病并在卒中、脑/CNS肿瘤、创伤性脑损伤、CNS感染或痴呆先于癫痫时删失随访，单独和联合均得到相似估计，但不能消除所有替代解释。第四，蛋白质组和代谢组测量在基线获得一次，中介分析为观察性；分子关联和蛋白质相互作用网络均未确立因果机制。最后，FAERS受自愿和选择性报告影响，缺乏人群分母，无法估计发病率或因果关系。
结论翻译：在英国生物银行中，基线PPI使用与新发癫痫发生率较高相关，且该关联在活性对照、结局确认、竞争风险、亚组和神经系统疾病敏感性分析中均一致。FAERS和基线蛋白质组及代谢组分析提供了补充药物警戒和分子背景。总之，这些发现支持定期审查长期PPI适应证并进一步研究观察到的关联。
