《Journal of Infection and Public Health》：Increased incidence of Group A streptococcal infections requiring hospitalization following the COVID-19 pandemic, with no change in the proportion of invasive disease
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目的：评估西班牙阿利坎特地区新冠疫情前与疫情后住院儿童及成人A族链球菌（GAS）感染的变化。方法：开展回顾性观察性研究，纳入2015年1月至2025年12月期间所有因GAS感染住院的患者。发病率分别按每10,000例住院人次和每100,000人口计算。采用Po
目的：评估西班牙阿利坎特地区新冠疫情前与疫情后住院儿童及成人A族链球菌（GAS）感染的变化。方法：开展回顾性观察性研究，纳入2015年1月至2025年12月期间所有因GAS感染住院的患者。发病率分别按每10,000例住院人次和每100,000人口计算。采用Poisson回归模型分析时间趋势，并以发病率比（IRR）表示。结果：共识别456例住院GAS感染，其中儿童75例（16.4%）、成人381例（83.6%）；非侵袭性感染298例（65.4%）、侵袭性感染158例（34.6%）。年病例数从2015年的13例增至2023年的84例。疫情后总体发病率较疫情前翻倍（基于医院的IRR 2.53，95% CI 2.05–3.12；基于人群的IRR 2.40，95% CI 1.94–2.96）。成人增幅（IRR 1.17；95% CI 1.13–1.21）大于儿童（IRR 1.08；95% CI 0.98–1.19）。侵袭性感染比例在疫情前后保持稳定（35.0% vs 36.6%；RR 1.05，95% CI 0.79–1.39）。侵袭性GAS感染患者年龄更大，合并症负担更高。结论：新冠疫情后GAS感染显著增加，但未伴随侵袭性感染比例上升。
研究背景：化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes），又称A族链球菌（GAS），是专性人类病原体，可引起从咽炎、脓疱疮等轻度自限性感染到菌血症、坏死性筋膜炎、肺炎及链球菌中毒性休克综合征（STSS）等严重侵袭性疾病（iGAS）的广泛临床谱。尽管有效抗菌治疗可及，iGAS感染仍伴随显著发病率和死亡率。过去十年间，欧洲及其他地区多项研究报告儿童和成人iGAS发病率上升，但新冠疫情期间非药物干预措施（社交距离、口罩使用、封锁）使包括GAS在内的呼吸道病原体传播显著减少，该趋势被骤然打断。公共卫生措施放松后，多国观察到GAS感染复燃，发病率超过疫情前水平，并引发对疾病严重程度增加的担忧，尤其儿童群体。2022年12月2日英国健康安全局向临床医生发出猩红热和iGAS感染增加的警报。疫情后GAS感染增加的机制可能为多因素：疫情后人群免疫力降低，加之流感、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染复燃，可能共同促进GAS传播和疾病负担增加。现有数据多集中于儿科人群或多中心监测研究，同一机构内儿童与成人比较信息有限，且缺乏整合疫情前、中、后长期趋势、同时涵盖侵袭性与非侵袭性感染及其临床综合征的真实世界证据。因此，本研究旨在评估疫情前与疫情后住院儿童和成人GAS感染的变化，聚焦总体发病率、侵袭性疾病比例变化及按年龄分层的侵袭性与非侵袭性感染的临床特征。
研究方法：研究人员开展了一项回顾性观察性研究，地点为西班牙阿利坎特Dr. Balmis综合大学医院，该三级诊疗中心服务参考人口约290,000人。研究审查了2015年1月1日至2025年12月31日期间所有GAS微生物分离株，仅纳入因GAS感染 episode 需住院的患者分离株，无论入院途径；仅在急诊或门诊处理而未后续住院的病例被排除。分析单位为感染 episode，同一 episode 内不同标本类型（血液、伤口、手术部位、胸膜液或其他临床标本）的分离株仅计数一次；长期住院或同一持续感染再入院期间获得的额外阳性培养视为同一临床 episode 的一部分，不计为新病例。为避免重复，每个感染 episode 每例患者仅考虑一个分离株；若患者初始符合非侵袭性GAS（nGAS）标准但随后在同一 episode 内发展为侵袭性疾病或从正常无菌部位分离出GAS，则归类为侵袭性。所有年龄段（儿童和成人）确诊GAS感染住院患者均纳入。整个研究期间，GAS感染微生物学确认基于临床标本培养后标准鉴定方法，快速抗原检测和分子检测不足以作为研究纳入依据。侵袭性病例按美国疾病控制与预防中心（CDC）标准定义：从正常无菌部位（血液、脑脊液、胸膜液、腹膜液、滑膜液、心包液或深部组织样本）分离出化脓性链球菌；深部组织样本定义为手术中从筋膜、肌肉或深部软组织获取的标本（区别于浅表标本包括拭子或皮肤表面/浅表伤口样本）；此外，从非无菌部位分离出化脓性链球菌并伴有坏死性筋膜炎或STSS等严重临床综合征者也视为侵袭性。坏死性筋膜炎诊断基于兼容临床表现加上（i）提示深筋膜受累的影像学发现（如沿筋膜平面的气体追踪和/或筋膜增厚）或（ii）特征性术中发现（筋膜坏死、深部软组织受累、清创时无出血和/或存在稀薄灰色"洗碗水"样液体）。STSS按CDC标准定义为GAS感染伴低血压和多器官受累。非侵袭性感染定义为从非无菌部位（如皮肤、软组织或呼吸道样本）分离出化脓性链球菌，患者有兼容临床表现但无侵袭性疾病证据；无GAS感染归因临床体征或症状的分离株或被视为定植或污染的分离株被排除；呼吸道标本仅在伴有兼容下呼吸道感染并由临床和/或影像学发现支持时GAS才被认为有临床意义；皮肤和软组织标本感染需有兼容局部炎症表现（红斑、温热、疼痛、肿胀、脓性引流、脓肿、蜂窝织炎、丹毒或伤口感染）。临床综合征分为预定义组：皮肤和软组织感染（SSTI）（坏死性筋膜炎、蜂窝织炎、丹毒、伤口感染和脓肿）、耳鼻喉（ENT）感染（扁桃体周/咽后脓肿、颈部淋巴结炎和喉炎）、呼吸道感染（肺炎、复杂性胸腔积液）、骨关节感染（化脓性关节炎、椎间盘炎）、原发性血流感染、腹部感染（胆囊炎、穿孔性阑尾炎）和盆腔感染（子宫内膜炎、卵巢炎、输卵管炎）。每例患者根据主要可识别感染灶分配至单一主要临床类别；当菌血症伴可识别临床病灶时，按该病灶分类而非原发性血流感染，后者保留用于无可识别来源的菌血症。研究期间分为三阶段：疫情前（2015年1月–2019年12月）、疫情期间（2020年1月–2022年12月，对应公共卫生干预时期）和疫情后（2023年1月–2025年12月，措施停止后）。通过回顾电子病历和微生物实验室数据库收集人口学特征（年龄、性别）、合并症、感染类型（侵袭性与非侵袭性）、临床表现、并发症（急性肾损伤、脓毒症、休克）、重症监护病房（ICU）入住需求、住院时长和院内死亡率。合并症从入院部维护的医院行政数据库（CMBD）获取，使用既往和/或索引住院记录的ICD-9-CM和ICD-10-ES诊断编码；评估的合并症包括高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、充血性心力衰竭、慢性肾病、慢性肺病（慢性阻塞性肺疾病）、缺血性心脏病、恶性肿瘤、外周血管病和HIV感染。临床样本按标准微生物学程序处理，GAS鉴定基于菌落形态、血琼脂上β-溶血及常规生化方法或微生物实验室常规自动化系统确认。统计学分析方面，年GAS感染数时间趋势采用泊松分布和对数连接函数的广义线性模型评估，日历年作为连续变量估计年度变化，以发病率比（IRR）及95%置信区间（95% CI）表示。年医院基础发病率按每10,000例住院人次计算，人群基础发病率按每100,000居民计算。年人口分母来自Sistema de Información Poblacional（人口信息系统），为Generalitat Valenciana官方来源，登记各卫生部门下注册患者。为考虑暴露差异，Poisson回归模型纳入偏移项：医院基础发病率用住院人次对数，人群基础发病率用参考人口对数。鉴于存在过度离散，模型估计采用Pearson缩放调整。探索交互项以评估时间趋势是否因年龄组（儿科与成人）和感染类型（侵袭性与非侵袭性）而异。为评估COVID-19大流行的潜在影响，研究期间分为三阶段（疫情前2015–2019、疫情期间2020–2022、疫情后2023–2025），病例分布差异采用卡方检验或Fisher精确检验；疫情前与疫情后比例比较以相对危险度（RR）及95% CI表示，发病率变化以IRR表示。分类变量以频率和百分比汇总，连续变量根据分布以均值±标准差（SD）或中位数及四分位距（IQR）表示；组间比较（儿科与成人、侵袭性与非侵袭性）分类变量用卡方或Fisher精确检验，连续变量用t-Student检验或Mann–Whitney U检验。双侧p值<0.05视为统计学显著。所有分析使用SPSS Statistics version 25（IBM Corp., Armonk, NY, USA）完成。
研究结果：
总体时间趋势与GAS感染发病率：研究期间共识别456例GAS感染，总体GAS感染数从2015年13例增至2023年峰值84例，随后略降至2025年76例。该模式以COVID-19大流行期间显著减少和疫情后急剧反弹为特征。医院基础发病率从4.16增至25.73例/10,000住院人次，人群基础发病率从4.91增至29.51例/100,000居民。研究期间平均发病率为13.47/10,000住院人次和15.06/100,000人口。Poisson回归显示总体GAS感染年增长14%（IRR 1.14；95% CI 1.11–1.17；p<0.001）；按住院人次调整（IRR 1.13；95% CI 1.10–1.16）和按参考人口调整（IRR 1.13；95% CI 1.10–1.16）后结果相似。
儿科人群GAS感染时间趋势与发病率：儿科GAS感染从2015年3例增至2023年峰值19例，2020年与COVID-19大流行重合显著下降。医院基础发病率从12.35增至90.52例/10,000住院人次，人群基础发病率从7.18增至47.38例/100,000居民。研究期间平均发病率为31.21/10,000住院人次和16.76/100,000人口。Poisson回归提示儿科GAS感染年增长（IRR 1.08；95% CI 0.98–1.19）；按住院人次调整（IRR 1.09；95% CI 1.00–1.19）和按参考人口调整（IRR 1.09；95% CI 1.00–1.20）后结果相似。
成人人群GAS感染时间趋势与发病率：成人GAS感染在研究期间大幅增加，从2015年10例增至2025年67例，疫情后病例数最高。医院基础发病率从3.47增至21.28例/10,000住院人次，人群基础发病率从4.48增至26.58例/100,000居民。研究期间平均发病率为12.11/10,000住院人次和14.76/100,000人口。Poisson回归证实成人GAS感染年增长显著，估计每年病例数增加17%（IRR 1.17；95% CI 1.13–1.21；p<0.001）；按住院人次调整（IRR 1.16；95% CI 1.12–1.20）和按参考人口调整（IRR 1.15；95% CI 1.11–1.19）后趋势不变。
疫情前与疫情后比较：疫情前后比较证实所有年龄组GAS发病率显著增加。总体医院基础和人群基础发病率疫情后翻倍以上（IRR 2.53，95% CI 2.05–3.12；IRR 2.40，95% CI 1.94–2.96；均p<0.001）。成人增幅（医院基础和人群基础IRR分别为2.73和2.56）大于儿科患者（IRR分别为1.89和1.84）；尽管幅度不同，时间趋势在各年龄组相似。
GAS感染在研究各阶段的分布：COVID-19大流行期间GAS感染绝对数下降（从143例降至89例），此后显著增加，疫情后达224例。侵袭性感染比例疫情前为35.0%，疫情期间降至29.2%，疫情后为36.6%。
疫情前后侵袭性与非侵袭性GAS感染比较：尽管疫情后GAS感染绝对数大幅增加，侵袭性感染相对比例在两个时期无显著差异。儿科患者侵袭性感染从45.2%降至39.4%（RR 0.87；95% CI 0.49–1.55；p=0.641），成人从32.1%升至36.1%（RR 1.12；95% CI 0.31–1.56；p=0.482）。总体侵袭性感染疫情前占35.0%，疫情后占36.6%（RR 1.05；95% CI 0.79–1.39；p=0.749）。
按侵袭状态分的临床特征与结局：iGAS感染患者年龄更大，心血管和肾脏合并症负担更高。临床上，侵袭性疾病以骨关节、肺部、腹部和盆腔感染以及无可识别病灶的菌血症为特征，而ENT感染主要见于非侵袭性疾病。侵袭性感染常并发脓毒症、急性肾损伤和休克，并与住院时间延长、ICU入住增加和院内死亡率升高相关。
讨论部分总结：本研究描述了跨越疫情前、疫情期间和疫情后11年间住院GAS感染的流行病学趋势和临床特征。三项主要发现：第一，COVID-19大流行后GAS感染显著增加；第二，该增加在醫院基础和人群基础发病率分析中一致观察到，且成人比儿童更明显；第三，尽管发病率显著上升，侵袭性感染比例随时间保持稳定，而侵袭性疾病仍与显著更高的发病率和死亡率相关。研究中总体GAS感染年增长14%；Poisson模型假设整个期间恒定指数增长率，该估计应解释为总体趋势总结而非均匀年度增长证据；事实上2020–2022年发病率显著下降后上升，疫情后发病率较疫情前翻倍以上并持续至2025年升高。这些发现与其他涵盖成人和儿童iGAS和nGAS感染的欧洲系列一致，尽管增幅和临床特征各研究不同。多数系列报告2022–2023年感染率高于公共卫生限制前，荷兰、丹麦和葡萄牙增幅2.5至7倍；相比之下意大利发病率恢复至COVID前水平。现有证据提示年龄分布存在区域异质性；全球范围内虽儿童相对增幅更高，但绝对发病率和严重程度以成人为主。本队列中成人增幅（IRR 1.17；95% CI 1.13–1.21）大于儿童（IRR 1.08；95% CI 0.98–1.19）；成人中按住院人次和参考人口调整后趋势相似，支持疾病负担真实增加而非医疗利用或人口规模变化；儿童中点估计调整后幅度相当但未达统计学显著，可能反映儿科病例数较少。这些结果与另一西班牙队列报告疫情后上升无年龄差异形成对比。此外，疫情后儿科人群激增主要影响5岁以下儿童，以呼吸道感染为主；一些研究将该儿科模式与既往病毒感染（流感、呼吸道合胞病毒和水痘）联系起来；限于儿科iGAS的研究也报告严重疾病增加，但死亡率保持在5%以下；相反，本研究儿科人群整个研究期间以SSTI为主，这种独特临床表现可能解释本研究中儿童增幅较成人不显著。尽管发病率总体上升，侵袭性与非侵袭性感染趋势无显著差异，反对病原体毒力增强的进化转变；结果与欧洲和美国队列一致，两种临床形式在大流行前平行演变，2020–2022年下降，限制结束后成比例增加；这种平行轨迹支持传播普遍增加而非病原体毒力增强。然而，iGAS和nGAS感染分布在文献中并不均匀，尤其仅关注侵袭性疾病的研究；Dzupova等回顾性评估成人血流感染，报告疫情前后发病率三倍上升并伴感染性休克表现增加，但死亡率统计学相似（26% vs 33%）；法国多中心ICU研究报告类似发现，ICU入住增加4至5倍而死亡率无显著升高；尽管临床结局稳定，iGAS感染仍是携带高发病率和高死亡率的严重疾病，特征性影响脆弱人群包括65岁以上成人、合并症患者和病毒共感染者，这是跨队列的普遍发现。疫情后GAS感染复燃可能由多因素解释：有限社交接触后人群免疫力降低（"免疫债"）可能贡献；病毒性呼吸道感染后继发性细菌感染易感性增加已在儿童和成人中充分记录；从微生物学角度，多国报告COVID-19暴发后emm1株（特别是M1UK谱系）占优势，而丹麦自2022年起新谱系（M1DK）占主导；遗憾的是本研究缺乏微生物学或分子数据，无法进一步探索本队列循环株或毒力因子的潜在变化。综上，这些数据提示GAS感染疫情后广泛但异质的激增；地区、年龄分布、研究设计和监测目标差异限制跨环境直接推广；尽管流行病学模式未转向内在严重性增加，iGAS感染仍代表临床严重亚群，需要早期识别和积极管理；尽管多种机制可解释疫情后GAS感染增加，但缺乏分子和病毒学数据时这些解释仍属假设；其中公共卫生措施放松与发病率急剧上升之间的时间相关性为社交混合和接触模式变化的作用提供间接支持，但这仍是推断而非直接检验的机制；其他提出的解释包括人群免疫变化、呼吸道病毒循环和菌株动力学，无法用本研究可用数据评估；本队列中增加影响侵袭性和非侵袭性疾病并跨年龄组发生，而侵袭性感染比例保持稳定，该模式更符合GAS传播和疾病负担广泛增加而非侵袭性疾病选择性扩张；未来纳入分子分型（如emm分型）和系统病毒共感染监测的研究将有助于阐明这些机制的相对贡献。本研究关键优势：提供GAS感染全面评估，从整合流行病学和临床角度捕获侵袭性和非侵袭性形式；涵盖常被分开分析的儿科和成人人群；使用绝对病例数和基于住院人次及参考人口的率评估发病率，准确估计真实疾病负担；长研究期间（2015–2025）支持跨疫情前、中、后时间趋势的稳健分析。局限性：第一，单中心研究可能限制发现对其他地理区域的推广性；第二，基于临床记录回顾的回顾性设计固有信息偏倚和不完整数据收集；此外，COVID-19大流行期间就医行为、入院标准或诊断实践变化可能影响观察趋势；而且研究仅纳入住院患者，不反映GAS感染完整社区负担，特别是初级保健或门诊处理的轻症或非复杂非侵袭性疾病；研究期间320例微生物学确认GAS感染患者因不需住院被排除；然而无从未进行微生物检测的GAS感染数据，真实社区负担仍未知；因此大流行期间观察到的GAS感染减少应解释为住院病例减少而非真实社区发病率降低；最后，微生物学和分子数据不可用，无法评估循环株或特定毒力因子的潜在变化。
研究结论翻译：COVID-19大流行后GAS感染增加，所有年龄组发病率约翻倍；成人增幅大于儿童；病例增加未伴随侵袭性感染比例增加，其相对频率稳定在约三分之一；侵袭性病例与显著更高的发病率相关。
