《Journal of Infection and Public Health》：Clinical outcomes of oral minocycline-based regimens in carbapenem-resistant
Acinetobacter baumannii pneumonia: A retrospective cohort study
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背景：碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）肺炎的治疗选择有限，传统疗法具有显著毒性。米诺环素（minocycline）是一种潜在的治疗替代药物，但基于米诺环素的治疗方案
背景：碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）肺炎的治疗选择有限，传统疗法具有显著毒性。米诺环素（minocycline）是一种潜在的治疗替代药物，但基于米诺环素的治疗方案之间的有效性和安全性差异尚不充分明确。研究人员比较了CRAB肺炎患者接受不同米诺环素基础治疗方案后的临床结局和治疗相关不良事件。
方法：这项单中心回顾性队列研究纳入2018年1月至2025年9月期间接受口服米诺环素基础方案治疗CRAB肺炎的成人（≥18岁）患者。治疗方案包括米诺环素单药治疗（MIN）、米诺环素联合黏菌素（MIN+CST）、米诺环素联合氨苄西林-舒巴坦（MIN+SAM）以及其他米诺环素基础联合方案。主要结局指标为28天全因死亡率。次要结局指标包括急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高。采用含时间依赖性治疗暴露的Cox回归分析死亡率，采用Fine-Gray竞争风险回归分析AKI和ALT升高。
结果：最终研究队列共纳入179例患者。在三个主要治疗组中，MIN组的28天死亡率为23.0%，MIN+CST组为34.9%，MIN+SAM组为16.9%，差异无统计学意义（log-rank P=0.126）。多变量分析未观察到治疗方案与死亡率之间存在统计学显著关联。MIN+CST与AKI发生相关（调整后亚分布风险比，5.14；95%置信区间，2.11–12.53；P<0.001）。未观察到治疗方案与ALT升高之间存在显著关联。
结论：在CRAB肺炎患者中，在米诺环素基础治疗中添加黏菌素与肾毒性增加相关，但未观察到生存差异。这些发现强调，在选择含黏菌素的CRAB肺炎治疗方案时，肾毒性是一个重要的考量因素。
米诺环素基础方案治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌肺炎：临床疗效与肾毒性风险的权衡
一、研究背景与目的
碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）引起的医院获得性肺炎是全球抗感染领域面临的重大挑战。由于治疗选择极为有限且病死率高，CRAB感染的临床管理十分棘手。在欧洲，CRAB血流感染的发病率约为每10万人口3例，且存在显著的地域差异；韩国报告的CRAB耐药率常超过70%至80%，疾病负担尤为沉重。
2026年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）指南推荐舒巴坦-度洛巴坦（sulbactam-durlobactam）联合亚胺培南或美罗培南作为侵袭性CRAB感染的首选治疗。然而，受经济和物流条件限制，该药物在许多地区难以获得。在舒巴坦-度洛巴坦不易获取的情况下，高剂量氨苄西林-舒巴坦（ampicillin-sulbactam, SAM）可作为一种过渡性治疗选择，需至少与另一种活性药物联用，如头孢地尔（cefiderocol）、米诺环素（minocycline）或多黏菌素B。此外，头孢地尔和依拉环素（eravacycline）也是近年来的新兴治疗药物。但在本研究的韩国，头孢地尔直至2026年2月才被纳入国民健康保险，而依拉环素尚未在韩国上市。因此，在研究期间，多黏菌素和四环素衍生物等较老的药物仍是临床上相关的治疗选择，尽管其疗效和安全性存有争议。
米诺环素因其体外抗菌活性和良好的药代动力学特征而受到关注。既往研究曾报告米诺环素基础治疗与CRAB感染患者死亡率降低相关。然而，米诺环素基础方案中联合治疗的临床获益仍不明确，关于最佳联合策略的证据也十分有限，尤其是不同方案间临床结局和治疗相关毒性的比较数据匮乏。
为此，研究人员开展了这项研究，旨在评估CRAB肺炎患者接受不同米诺环素基础方案后的临床结局和治疗相关不良事件，重点关注28天死亡率以及急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和肝功能异常的发生情况。
二、研究方法与技术路线
本研究为单中心回顾性队列研究，研究对象来自韩国一家三级大学附属医院。研究人员从2018年1月至2025年9月期间CRAB阳性呼吸道标本的患者中筛选符合临床诊断标准的成人（≥18岁）CRAB肺炎病例，最终纳入179例接受口服米诺环素基础方案治疗的患者。治疗方案分为四类：米诺环素单药治疗（MIN）、米诺环素联合黏菌素（colistin, CST）、米诺环素联合氨苄西林-舒巴坦（MIN+SAM）以及其他米诺环素基础联合方案。主要结局为28天全因死亡率，次要结局包括AKI和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高。统计分析方面，采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较各组生存差异，使用含时间依赖性治疗暴露的Cox比例风险模型分析死亡率影响因素，运用Fine-Gray竞争风险回归模型分析AKI和ALT升高（以死亡为竞争事件）。此外，还进行了基于倾向性评分的广义重叠加权敏感性分析以控制混杂偏倚。
三、研究结果
1. 研究人群特征
179例患者中位年龄73.0岁，男性占68.7%。医院获得性肺炎占97.2%，其中约一半为呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）。治疗方案分布为：MIN组47例（26.3%），MIN+CST组100例（55.9%），MIN+SAM组26例（14.5%），其他方案6例（3.4%）。值得注意的是，治疗模式在2023年IDSA指南发布前后发生了显著变化：MIN+CST在指南发布前后分别占66.0%和3.4%，而MIN+SAM则从0.7%跃升至86.2%。MIN+CST组中仅1.0%接受了高剂量米诺环素，而MIN+SAM组中96.2%使用了高剂量米诺环素和高剂量氨苄西林-舒巴坦。根据更新的2025年临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）折点，86.6%的分离株米诺环素最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）≤1 mg/L。基线特征在各治疗组间总体可比，但MIN+SAM组VAP比例较低（23.1%），MIN+CST组菌血症比例较高（11.0%）。
2. 28天全因死亡率的危险因素分析
28天总死亡人数为48例（26.8%）。死亡组中菌血症发生率（18.8%）显著高于存活组（4.6%），单因素Cox回归显示菌血症的风险比（hazard ratio, HR）为3.363（95%置信区间[confidence interval, CI]，1.628–6.947；P=0.001）。休克同样与死亡风险增加相关（45.8% vs. 22.1%；HR，2.246；95% CI，1.272–3.966；P=0.005），序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分每增加1分，死亡风险上升（HR，1.122；95% CI，1.054–1.194；P<0.001）。
Kaplan-Meier生存曲线显示，MIN组28天生存率为77.0%，MIN+CST组为65.1%，MIN+SAM组为83.9%，但三组间差异无统计学意义（log-rank P=0.126）。多变量Cox回归以MIN组为参照，MIN+CST组的调整后HR为1.55（95% CI，0.71–3.42；P=0.274），MIN+SAM组的调整后HR为1.10（95% CI，0.19–6.50；P=0.916），均未达到统计学显著性。米诺环素MIC>1 mg/L与死亡率亦无显著关联（调整后HR，1.50；95% CI，0.61–3.67；P=0.375）。广义重叠加权敏感性分析进一步验证了上述结果。
3. 急性肾损伤与肝功能异常
在排除基线血清肌酐>2 mg/dL的患者后，AKI分析结果显示，MIN+CST组AKI发生率显著更高（77.8% vs. 39.3%）。单因素分析中，该方案的AKI风险HR为4.49（95% CI，1.92–10.50；P<0.001）。累积发生率曲线显示各治疗组间AKI风险存在显著差异（Gray检验P<0.001）。在多变量Fine-Gray竞争风险模型中，与MIN组相比，MIN+CST组发生AKI的调整后亚分布风险比（subdistribution hazard ratio, sHR）高达5.14（95% CI，2.11–12.53；P<0.001），而MIN+SAM组与AKI无显著关联（调整后sHR，1.39；95% CI，0.24–8.04；P=0.716）。
ALT升高分析方面，菌血症和心力衰竭与ALT升高呈正相关。累积发生率曲线显示各治疗组间ALT升高风险无显著差异（Gray检验P=0.367）。多变量Fine-Gray回归分析中，各治疗方案均与ALT升高无显著关联。
四、讨论与结论
本研究未发现不同米诺环素基础方案在28天全因死亡率方面存在统计学显著差异。然而，接受米诺环素联合黏菌素治疗的患者AKI发生率显著增高，而肝功能异常方面未见有意义差异。这些发现提示，在选择米诺环素基础联合方案时，治疗相关毒性是需要重点考量的因素，而死亡率方面的差异仍不确定。
近年来关于黏菌素治疗CRAB感染的研究也强调了优化治疗策略时需要兼顾临床有效性和肾毒性。在此背景下，寻找黏菌素的有效替代方案具有重要临床意义。米诺环素作为一种四环素衍生物，对CRAB分离株保持较好的体外敏感性。美国一项全国性监测研究显示，2014年至2018年间收集的广泛耐药鲍曼不动杆菌分离株中67.3%对米诺环素敏感。韩国的单中心研究报告83.8%的CRAB分离株米诺环素MIC≤4 mg/L，50.6%的MIC≤1 mg/L。此外，体外药效学模型研究表明，高剂量米诺环素联合舒巴坦基础方案可能比单药治疗提供更强的杀菌活性。
既往多项研究评价了米诺环素在CRAB肺炎中的临床有效性。一项韩国研究报告，接受口服米诺环素治疗的患者14天临床成功率更高（57.1% vs. 34.3%；调整后比值比[adjusted odds ratio, aOR]，4.1；95% CI，1.6–10.5），28天死亡率更低（aOR，0.3；95% CI，0.1–0.8）。希腊一项涉及20例CRAB呼吸机相关性肺炎患者的病例系列报告临床成功率为80%，微生物学成功率为72%。本研究在这些观察基础上进一步扩展，直接比较了不同米诺环素基础方案及其治疗相关毒性。
既往一项比较黏菌素基础方案与高剂量氨苄西林-舒巴坦基础方案治疗CRAB肺炎的研究发现，后者与更低的28天死亡率和更少的肾脏损伤相关。值得注意的是，该研究中高剂量氨苄西林-舒巴坦组的所有患者都同时接受了米诺环素，而黏菌素组仅7%使用了米诺环素。这些发现提示氨苄西林-舒巴坦联合米诺环素可能是比黏菌素基础方案更有效且肾毒性更小的治疗选择。本研究结果与这些既往观察基本一致——虽然死亡率在各组间无显著差异，但米诺环素联合黏菌素组的AKI风险显著增高。
2025年，CLSI将鲍曼不动杆菌的米诺环素敏感性折点从≤4 μg/mL修订为≤1 μg/mL，这一修订主要基于药代动力学/药效学分析表明，即使使用高剂量米诺环素方案，常规给药方案可能无法对MIC>1 μg/mL的分离株可靠实现充分的靶值达标。然而，本研究中未观察到米诺环素MIC>1 μg/mL与死亡率之间存在统计学显著关联（调整后HR，1.50；95% CI，0.61–3.67），修订后折点的临床意义有待前瞻性研究进一步探讨。
本研究存在若干局限性。首先，单中心回顾性设计限制了结果的推广性。其次，米诺环素为口服给药，虽然在重症患者中口服生物利用度数据有限且肠内吸收可能存在不确定性，但本研究未系统评估影响肠内吸收的因素及血清米诺环素浓度。第三，治疗非随机分配，组间基线特征差异可能导致治疗选择偏倚，尽管多变量模型进行了校正，但仍可能存在未测量的混杂因素。第四，各组样本量较小且不均等，尤其米诺环素MIC>1 μg/mL的患者仅24例（13.4%），降低了部分效应估计的精确度。
研究结论：在CRAB肺炎患者中，不同米诺环素基础方案间的死亡率无显著差异。然而，接受米诺环素联合黏菌素治疗的患者AKI发生率显著更高。这些发现强调，在为CRAB肺炎选择联合治疗方案时必须考虑治疗相关毒性。未来应开展前瞻性研究，进一步确定米诺环素基础方案在临床实践中的应用方式，并评估修订后的米诺环素敏感性折点对CRAB感染患者的临床意义。
