《Journal of Infection》：Mitigation of imprinted antibody responses against COVID-19 in highly vaccinated older adults
编辑推荐：
尽管老年人群面临更高的重症COVID-19临床风险，但在SARS-CoV-2 Omicron JN.1后代持续进化和高度分化的BA.3.2跳跃变异株出现的背景下，关于接受多次COVID-19加强疫苗接种的老年人群抗体持久性和广度的当代数据仍然有限。研究人员研究
尽管老年人群面临更高的重症COVID-19临床风险，但在SARS-CoV-2 Omicron JN.1后代持续进化和高度分化的BA.3.2跳跃变异株出现的背景下，关于接受多次COVID-19加强疫苗接种的老年人群抗体持久性和广度的当代数据仍然有限。研究人员研究了一个由43名老年人组成的临床脆弱队列（中位年龄=85岁，IQR 75-88，40%为女性）。利用假型病毒和替代病毒中和试验，研究人员证明间隔六个月接种JN.1和KP.2疫苗可在所有研究的JN.1谱系变异株中引发高效力中和，但对BA.3.2.2的中和滴度低2-3倍。疫苗剂量间血清中和活性的衰减幅度较小，提示免疫持续存在。重要的是，针对Wu-1的血清中和半衰期（179天）显著长于JN.1亚变异株（43.7-70.1天），与Wu-1特异性免疫印迹反应一致。此外，BA.3.2.2中和抗体半衰期延长至107天，提示针对祖先变异株的印迹抗体对BA.3.2.2具有一定活性。虽然由于多次历史暴露，针对祖先Wu-1的绝对中和滴度仍然最高，但接种KP.2疫苗后的回忆反应揭示了免疫优势的转变。针对全长Wu-1刺突蛋白的中和未被增强，而所有JN.1后代和BA.3.2.2均显示显著增强，表明免疫印迹部分缓解。这些数据表明，在老年人群中，通过每年两次的毒株更新加强疫苗接种，可以实现针对近期关注变异株的保护性中和抗体反应，同时减少免疫印迹和抗体衰减。针对祖先变异株的印迹抗体可能仍对高度免疫逃逸变异株（如BA.3.2.2）的保护具有相关性，强调仍有必要对人群水平的COVID-19体液免疫进行仔细表征。
研究背景方面，SARS-CoV-2于2019年末出现后，疫苗快速研发并部署以预防感染和重症COVID-19。第一代针对原始Wuhan-Hu-1（Wu-1）毒株的疫苗在多数个体中有效，但病毒向增强免疫逃逸和传播力的方向进化导致广泛再感染。随着Omicron变异株及其亚谱系出现，刺突蛋白发生显著变化，免疫逃逸变异株持续周期性出现，Wu-1基础疫苗效力下降，促使生产季节性变异株特异性加强疫苗。推荐方案最初转向包含Omicron的双价制剂（靶向BA.1或BA.4/5），观察到针对Omicron的抗体滴度增加，但广度与接种单价原始Wu-1疫苗者相似。研究观察到B细胞反应优先回忆变异株间保守表位，支持针对原始Wu-1毒株的免疫印迹。然而这些表位通常是非中和性的，因此推荐转向推广单价Omicron变异株疫苗以期减少back-boosting。部分研究显示通过重复Omicron暴露可缓解免疫印迹并诱发电位新应答，而其他研究证实与Wu-1共享表位的持续回忆。尽管如此，几乎所有队列中针对Wu-1刺突蛋白的血清中和滴度仍高于Omicron。2024年BA.2.86亚谱系JN.1成为优势株后，当代抗原景观转向其衍生物如NB.1.8.1和XFG。同时，高度分化的BA.3.2跳跃变异株及其亚谱系作为报告病例中较小但持续存在的部分出现。在英国和欧洲，BA.3.2.2近月来稳步增长，住院儿童中报告病例比例增加。WHO COVID-19疫苗组成技术咨询组（TAG-CO-VAC）定期请求数据以监测中和敏感性下降和突变持续积累，从而为COVID-19疫苗组成提供信息。老年人和免疫功能低下者仍经历最高的COVID-19住院和死亡率，这些群体被优先安排重复季节性疫苗接种。老年人表现出独特的体液免疫挑战，包括峰值抗体滴度较低、中和广度减小和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应降低、非典型B细胞群体以及 compared to younger individuals 接种COVID-19疫苗后抗体滴度加速衰减，尽管多次加强疫苗可减弱此效应。当前英国COVID-19疫苗接种活动提供每年两次加强疫苗，面向所有75岁以上成人和6个月以上免疫抑制个体。这些加强疫苗由TAG-CO-VAC评估的WHO批准变异株特异性单价疫苗组成，旨在增强对逃避原始Wu-1株免疫的循环Omicron变异株的免疫力。然而，很少有研究测量JN.1谱系时代序贯接种后的衰减，关于老年人的信息也很少。因此，尽管该人群是这些疫苗的主要接受者且新免疫逃逸变异株快速持续出现，对当代加强疫苗在老年人群中引发的免疫持久性和广度的理解仍然有限。研究人员报告了英国高度接种疫苗老年队列中对全球相关JN.1亚变异株和BA.3.2.2变异株的体液免疫。利用全长刺突假型病毒中和试验（PVNT）和基于RBD的21重替代病毒中和试验（SVNT），研究人员表征了全长刺突和结构域特异性中和抗体滴度和广度。研究人员部署这些结果构建跨时间点的抗原图谱，以描述接种近期KP.2 mRNA疫苗后抗原景观的变化。这些数据为更新单价疫苗如何调节免疫印迹和免疫反应广度提供了重要见解，该研究在面临高度分化SARS-CoV-2病毒进化持续波的临床相关人群中开展。
研究人员开展了以下研究：研究队列为43名英国老年人（中位年龄85岁，IQR 75-88，40%女性），在英国2025年秋季疫苗接种活动中接种COVID-19疫苗。参与者均在接种Comirnaty KP.2（n=41）或Comirnaty LP.8.1（n=2）变异株单价mRNA疫苗后近期采样。2025年秋季剂量与前一剂量之间的中位时间为182天（IQR 174-190）。与英国国家卫生服务体系每年两次接种指南一致，多数个体（n=39/43，90.7%）在2024年秋季和2025年春季疫苗接种活动中均接种JN.1疫苗，随后在2025年秋季活动中接种KP.2疫苗。其余四人遵循略有不同的接种方案。对于2021年针对原始Wuhan-Hu-1（Wu-1）刺突蛋白的初级两剂系列，n=27名参与者（中位年龄=87，IQR 85-89，37%女性）以Comirnaty BNT162b2（Pfizer-BioNTech）mRNA疫苗作为初级疫苗系列，n=16名参与者（中位年龄=75，IQR 71-79，44%女性）接种腺病毒为基础的AZD1222/ChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca-Oxford）疫苗。截至2025年秋季，参与者已接种中位11剂（IQR 10-11）COVID-19疫苗。研究人员测试了2025年秋季疫苗接种前和接种后1个月以及前一疫苗接种前1个月采集的血清。首先通过针对SARS-CoV-2核衣壳（N）蛋白的IgG结合试验检测既往SARS-CoV-2感染。在T0时，n=36/43（83.7%）个体具有可检测的抗N IgG，表明既往感染。T0至T1之间发生5例突破性感染，其中2例血清转换，另有1例突破性感染导致血清转换发生在2025年秋季疫苗接种后一个月内（T1-T2）。研究人员选择了7个全球相关且2023年9月至2026年3月间在英国流行的变异株，以Wu-1 D614G作为比较。研究人员通过广义线性混合模型纳入疫苗接种和突破性感染暴露，估计变异株间体液反应衰减率的差异。利用广义线性模型和ANCOVA分离病毒和时间点效应，检查两种试验方法产生的NT50之间的关系。通过将针对不同变异株的中和滴度倍数变化转换为抗原图谱距离，构建抗原图谱以可视化病毒变异株与中和抗体反应之间关系的变化。
研究结果方面：（1）英国老年人的混合免疫：通过抗N IgG结合试验定义既往感染，T0时83.7%个体具有可检测抗N IgG。T0-T1间发生5例突破性感染，2例血清转换，T1-T2间1例突破性感染导致血清转换。（2）近期JN.1和KP.2疫苗接种后针对全长刺突蛋白的抗体反应动力学：前一剂量后一个月（T0），针对Wu-1的中和抗体滴度最高（GMT: 9162），比7个测试变异株高1.2-6.1倍。针对JN.1（3504）和KP.2（5142）观察到高滴度，针对XEC、LP.8.1、NB.1.8.1和XFG的中等滴度（分别为2323、2437、2117和2564）。针对BA.3.2.2的滴度显著较低但仍合理（1047）。尽管90.7%个体接种两剂JN.1疫苗，第二剂JN.1后约一个月KP.2滴度数值上更高，提示JN.1疫苗对密切相关变异株提供良好交叉保护。所有测试变异株中和抗体滴度在剂量间衰减，Wu-1衰减最少（1.4倍），7个变异株衰减1.9-2.3倍。最近剂量后一个月，所有测试变异株中和抗体显著增强1.7-2.4倍。JN.1、KP.2、XEC、LP.8.1、NB.1.8.1和XFG接种后峰值反应间GMT无显著变化，提示可能达到绝对滴度上限。Wu-1和BA.3.2.2滴度在T0至T2间显著下降，表明2025年秋季KP.2疫苗接种未增强抗原性不同的Wu-1和BA.3.2.2。（3）混合免疫塑造JN.1衍生疫苗接种后抗体动力学：无近期感染个体一般表现剂量间衰减反应，KP.2疫苗增强除外Wu-1其滴度持续下降。T0-T1间感染的5例个体表现Wu-1滴度绝对但非显著总体下降，同时JN.1谱系变异株滴度增加超过T0原始滴度（1.5-4.9倍增加），提示感染驱动滴度超过无近期感染个体达到的上限，B细胞反应针对新表位而非与Wu-1共享的保守表位，从而缓解免疫印迹。近期疫苗接种后突破性感染的单个个体Wu-1和所有变异株滴度增加，表明Wu-1反应some back-boosting，但变异株倍数变化更高：Wu-1增加2倍 compared to 所有变异株4.5-35.4倍，与免疫印迹缓解一致。（4）SVNT可分析RBD反应广度：2025年春季疫苗接种后最高滴度针对Wu-1（GMT: 1705）、Gamma（1968）、BA.1（1710）和BA.2（1739）。滴度在剂量间衰减，2025年秋季加强后增加。与假病毒结果相似，接种后峰值反应间滴度保持稳定或略降，提示达到阈值。与假病毒结果相反，2025年秋季剂量后针对Wu-1 RBD的中和抗体滴度显著增强，提示针对RBD的免疫印迹持续存在，但其他非RBD靶点补偿并导致整体免疫印迹缓解。KP.2抗RBD滴度数值上低于抗JN.1 RBD滴度，与假病毒结果相反，提示高KP.2中和反应可能部分由靶向非RBD表位的抗体驱动。（5）老年人群变异株特异性中和抗体衰减动力学：通过PVNT观察到针对Wu-1全长刺突的抗体半衰期为179天，JN.1谱系变异株显著较短为43.7-70.1天，BA.3.2.2为107天。尽管JN.1和KP.2疫苗后KP.2中和滴度高于JN.1，KP.2中和半衰期较短（47.6天 compared to 70.1天），提示可能需要特异性KP.2增强以诱导持久的变异株特异性反应。通过SVNT评估变异株RBD靶向抗体衰减动力学，前Omicron RBD抗体半衰期为72-170.1天，早期Omicron变异株快速衰减（45.7-64.7天），但XBB.1.16后近期变异株衰减率稳定（66.9-94.5天），包括JN.1（73.2天）和KP.2（66.9天）。病毒变异株而非时间点显著改变假病毒和SVNT NT50间的相关关系。与PVNT结果相反，KP.2抗RBD抗体半衰期与JN.1相似但略低。RBD特异性Wu-1半衰期远短于全长刺突（91.3天 vs. 179天），提示重复混合免疫可通过 shifting RBD特异性体液反应帮助缓解免疫印迹，使祖先RBD滴度衰减更快。（6）高度接种疫苗老年人群的抗体景观：假病毒中和衍生图谱中，JN.1及其衍生病毒紧密聚类，BA.3.2.2与所有其他变异株抗原性距离远，显示KP.2加强疫苗未缓解的独特表型。T0至T1所有变异株中和谱降低，T2后观察到优先增强与疫苗株最相似变异株的反应。SVNT衍生抗原图谱显示JN.1衍生RBD与前JN.1变异株的相对抗原性距离。与PVNT衍生景观相似，T0至T1所有变异株中和降低。针对RBD的抗原性距离模式与全长刺突显著不同，KP.2、XDV.1、EG5、NB.1.8.1和XEC与其他变异株距离远。这些相对较差的RBD中心中和反应 compared to 相似的全长中和谱，提示非RBD抗体是针对新兴变异株中和广度的重要来源。疫苗对RBD导向中和抗体的增强效应远低于PVNT试验中观察到的效应。
讨论部分总结：本研究评估了英国高度接种疫苗老年队列（n=43，中位年龄85岁，中位11剂疫苗），绘制JN.1衍生单价COVID-19疫苗接种引发的长期变异株特异性免疫和中和抗体反应。2025年春季疫苗接种轮后，观察到Wu-1和所有测试变异株中和抗体滴度在剂量间约6个月期间衰减，但2025年秋季疫苗后强劲增强至相似峰值水平。然而参与者对抗原性不同的BA.3.2.2中和能力较低。祖先Wu-1 RBD中和遵循常规衰减和增强动力学，但针对全长Wu-1刺突的中和在所有测试时间点持续下降，即使多数突破性感染个体亦然。这种分歧模式表明重复Omicron暴露下免疫印迹逐渐缓解，提示通过更新单价Omicron疫苗接种的累积暴露可重塑和重定向免疫衰老免疫系统以拓宽针对新兴SARS-CoV-2变异株的体液免疫。抗体动力学揭示老年人群峰值免疫反应保持但衰减时间线加速。其他研究显示当代单价疫苗在年轻和较少接种队列中针对多数当前变异株达到最大绝对滴度，但增强短暂，6-12个月内持续衰减。类似地，老年队列2025年秋季剂量后除BA.3.2.2外所有测试变异株达到最大滴度，春季和秋季2025剂量后峰值反应间无显著差异。然而老年队列持久性与年轻队列不同：年轻队列接种JN.1和LP.8.1疫苗间隔一年，平均年龄33.8岁，中和抗体滴度显著衰减1.7-3.3倍；相比之下，研究人员观察到仅6个月内相似1.4-2.3倍下降。与年轻成人相比，6个月内 comparable decay compared to 一年，与65岁以上老年人中和滴度较低和衰减更明显的报道一致。这些趋势强调Omicron时代较短抗体半衰期，并为临床相关老年队列每年两次疫苗接种提供依据。除时间衰减外，研究结果表明抗体反应优势等级的结构性转变。文献主要关注全长刺突中和，而假病毒数据与RBD为基础SVNT的比较揭示更新变异株匹配如何改变免疫靶向并显示RBD和全长刺突抗体动力学明显差异。前Omicron和XBB.1.16后变异株一般表现较慢的中和抗RBD滴度衰减 compared to 早期Omicron谱系，可能与暴露史相关。祖先Wu-1反应在PVNT和SVNT间显示明显差异。观察到Wu-1抗RBD滴度衰减显著快于针对全长刺突的Wu-1滴度，提示尽管重复历史Wu-1暴露确保针对全长刺突的绝对滴度长期持久性，RBD特异性免疫优势衰减更快。关键的是，尽管KP.2疫苗后Wu-1抗RBD显著增强，全长Wu-1中和持续稳步下降。这些数据表明back-boosted Wu-1交叉反应抗RBD抗体仅构成整体中和反应的小部分，不能补偿免疫优势转变。最终这些数据表明尽管通过疫苗接种对前Omicron变异株广泛既往暴露，多次序贯暴露于更新JN.1衍生疫苗和感染可能成功重塑免疫层级。这种功能性免疫印迹缓解通过重定向或诱导针对RBD内外新表位的电位新中和反应发生。研究进一步证实更新KP.2和LP.8.1疫苗活动增加针对JN.1衍生谱系的中和抗体广度，增进了对每年两次疫苗接种模式的理解，但显示当显著抗原漂移发生时达到上限。与其他研究相似，发现当更分化变异株出现且抗原性距离增加时广度有限。LP.8.1 mRNA和蛋白疫苗已显示针对近期JN.1谱系分支达到与最近剂量相似的高中和滴度，但未能稳健交叉中和抗原性更不同的变异株如XFG和BA.3.2.2。相反一些研究发现LP.8.1疫苗可转变免疫优势以对XFG也有高中和但对BA.3.2没有。然而接受KP.2疫苗的高度接种队列显示JN.1衍生疫苗接种诱导的最大水平，与LP.8.1和NB.1.8.1水平相当。这可能提示累积剂量拓宽记忆B细胞库可部分克服抗原性距离。尽管如此，BA.3.2.2在各年龄组、地理区域和感染史中保持适度中和，中和抗体滴度低于所有其他测试变异株 despite 至少5剂多剂疫苗接种。注意到此现象可能 largely due to BA.3.2变异株中RBD predominance in down position，而非简单改变中和抗体识别的表位。在单价Omicron疫苗接种出现前，该队列疫苗接种诱导反应广度未延伸至XBB、BA.2.86及相关JN.1等较新变异株，表明针对近期循环变异株更新的加强疫苗对增加针对抗原性非常不同变异株的中和抗体广度至关重要。核心发现是重复单价Omicron疫苗接种缓解针对祖先SARS-CoV-2 Wu-1的免疫印迹。文献显示关于免疫印迹的分歧结果，此现象可能取决于队列独特免疫史。一些研究提示多次突破性Omicron感染暴露可使变异株特异性中和滴度达到或超过Wu-1水平并驱动电位新反应，尽管这些发现来自灭活初级系列年轻队列。相反其他研究发现更新mRNA变异株疫苗联合突破性感染未缓解免疫印迹 despite 增加广度，尽管这些队列显著小于且年轻于本研究队列。研究数据独特显示持续重复mRNA Omicron变异株疫苗接种可缓解老年人群免疫印迹，尽管当前数据不允许确定在何种暴露次数时免疫印迹被克服。在接种KP.2疫苗的年轻成人中，KP.2滴度增加多于Wu-1滴度，但Wu-1滴度仍最高，表明KP.2疫苗改善广度但需要更多剂量克服Wu-1特异性免疫记忆back-boosting。在5-6剂并接种JN.1或KP.2疫苗队列中观察到相似模式，Wu-1滴度继续增加。重要的是，研究数据打破此趋势：尽管Wu-1滴度因累积暴露数值上仍较高，2025年秋季剂量后Wu-1中和滴度缺乏增强以及全长Wu-1刺突中和下降信号记忆B细胞反应向回忆变异株特异性记忆B细胞转变。此轨迹与近期7名接种6-10剂疫苗个体亚队列相似，针对JN.1衍生变异株滴度超过Wu-1且Wu-1滴度倍数变化远低于变异株。针对一系列前和后Omicron变异株中和反应衰减动力学分析产生有趣发现。针对Wu-1血清中和半衰期（179天）显著长于JN.1亚变异株（43.7-70.1天），与印迹和较长寿命Wu-1特异性反应一致。关键的是BA.3.2.2中和延长至107天 compared to JN.1亚变异株，提示印迹祖先变异株靶向抗体参与此跳跃变异株中和。总体数据表明老年人群中通过每年两次毒株更新加强疫苗可实现针对近期关注变异株的保护性中和抗体反应并缓解免疫印迹。通过研究RBD和全长刺突中和，研究人员显示免疫印迹缓解和JN.1衍生抗原靶点优先增强可能通过非RBD中和抗体实现。然而BA.3.2强调需要使疫苗适应相关变异株以达到最大中和滴度和感染保护。随着变异株特异性加强频率降低，针对Wu-1的印迹反应可能重新获得优势，如较长血清Wu-1中和半衰期分析所示。在BA.3.2.2情况下，此免疫印迹可能矛盾地赋予针对新跳跃变异株的相对保护，因数据显示BA.3.2.2中和衰减较Omicron JN.1谱系慢。鉴于针对祖先前Omicron变异株的印迹抗体可能仍对进一步高度免疫逃逸变异株如BA.3.2.2的保护相关，因此仔细表征人群水平COVID-19体液免疫仍属必要以规划更新疫苗。
研究结论翻译：这些数据表明，在老年人群中，通过每年两次的毒株更新加强疫苗接种，可以实现针对近期关注变异株的保护性中和抗体反应，同时减少免疫印迹和抗体衰减。针对祖先变异株的印迹抗体可能仍对高度免疫逃逸变异株（如BA.3.2.2）的保护具有相关性，强调仍有必要对人群水平的COVID-19体液免疫进行仔细表征。
