《Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences》：Self-Microemulsifying Drug Delivery System: Liquid-Filled Gelatin Capsules of Atorvastatin and Ezetimibe
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摘要：
阿托伐他汀（ATV）和依折麦布（EZE）属于生物药剂学分类系统Ⅱ类（BCS Class Ⅱ）药物，因水溶性差和首过代谢显著导致其口服生物利用度较低（分别为14%和35%）。尽管两药通过协同作用降低胆固醇，但由于理化性质差异，将其组合为单一递送系统面临挑
摘要：
阿托伐他汀（ATV）和依折麦布（EZE）属于生物药剂学分类系统Ⅱ类（BCS Class Ⅱ）药物，因水溶性差和首过代谢显著导致其口服生物利用度较低（分别为14%和35%）。尽管两药通过协同作用降低胆固醇，但由于理化性质差异，将其组合为单一递送系统面临挑战。本研究旨在开发并表征一种共载ATV和EZE的自微乳化给药系统（SMEDDS），封装于Empo Caps LP+型00号胶囊中，以改善其溶出和渗透性。研究人员通过构建伪三元相图确定微乳区域，并根据液滴尺寸、多分散指数（PDI）、折射率和黏度对候选处方进行筛选。四种处方（ME#22、ME#26、ME#31和ME#35）满足物理可接受标准，包括PDI在其理论有效范围0–1内；第五种试验处方（ME#12）因不满足该标准被排除。其中，处方31——含14.96%三乙酸甘油酯、39.89%吐温80和19.94%聚乙二醇400（油:表面活性剂/助表面活性剂比例为2:8；表面活性剂:助表面活性剂比例为2:1）——显示出最高载药量（ATV 3.95±0.35 mg/mL；EZE 3.04±0.06 mg/mL），液滴尺寸为74.15±1.68 nm，PDI为0.34±0.02，折射率为1.372，黏度为310±9.58 cP，含量测定值分别为104.6%（ATV）和104.9%（EZE）。在所有测试介质中，该处方的体外溶出速度均快于市售参比制剂（Atozet），且从90 min起，其离体肠渗透性显著高于普通药物混悬液（p < 0.05）。总之，研究人员成功开发了装载ATV/EZE的SMEDDS并封装于Empo Caps LP+型00号胶囊中，与上市产品相比，该制剂表现出更优的体外溶出和离体渗透性，支持其作为该复方药物口服递送的替代策略的潜力。
论文解读文章
一、研究背景与目的
血脂异常，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要可改变风险因素。目前临床管理结合生活方式干预与药物治疗，他汀类药物如阿托伐他汀（ATV）是一线疗法，而与胆固醇吸收抑制剂依折麦布（EZE）联用可产生协同降脂效果。然而，口服给药的疗效依赖于药物的水溶性和肠渗透性。ATV和EZE均为生物药剂学分类系统Ⅱ类（BCS Class Ⅱ）化合物，水溶性差，口服生物利用度分别仅为14%和35%。此外，两种药物的理化性质和稳定性需求存在显著差异：ATV为弱酸（pKa 4.6），在酸性胃条件下溶解度降低；EZE为弱酸性（酚羟基，pKa 9.75），几乎不溶于水，在整个生理pH范围内主要以非离子化形式存在。碱性条件有利于抑制ATV钙的内酯化，但会促进EZE降解。这些差异使得将两者共载于单一递送系统极具技术挑战性，现有复方产品（如双层片）主要通过物理隔离而非增溶手段解决这一问题。脂质基递送系统，尤其是自微乳化给药系统（SMEDDS），可通过将难溶性药物溶解于油相来提高其有效溶解度和胃肠道溶出速率。因此，本研究旨在开发并表征一种共载ATV和EZE的液体SMEDDS，封装于Empo Caps LP+型00号胶囊中，以改善其溶出和渗透性。
二、研究方法概述
研究人员首先建立并验证了同时检测ATV和EZE的高效液相色谱（HPLC）法。通过测定两种药物在多种油相中的饱和溶解度，筛选出最佳油相。采用水滴定法构建伪三元相图，确定微乳形成区域。制备空白（不含药）微乳处方，测定其黏度、折射率、液滴尺寸和多分散指数（PDI），并进行热力学稳定性测试（加热-冷却循环、离心、冻融循环）和染料混溶性测试。符合物理标准的处方进一步载入药物，评估其载药量和短期稳定性。最终选定处方填充至Empo Caps LP+型00号胶囊中，考察装量均匀性及在不同储存条件下的稳定性。采用桨法进行体外溶出度研究，比较自制SMEDDS胶囊与市售参比制剂（Atozet）在不同pH介质中的溶出行为。最后，利用鸡小肠囊模型进行离体肠渗透性研究。
三、研究结果
3.1 分析方法开发与验证
研究人员开发并验证了一种同时测定ATV/EZE的HPLC方法。该方法实现了两组分的完全分离，专属性、系统精密度、准确度、线性、稳健性等均符合ICH Q2（R2）指南要求。校准曲线线性良好（ATV的R2=0.9986，EZE的R2=0.9984）。强制降解试验显示，EZE在过氧化氢和酸降解条件下降解程度符合目标范围（5%-20%），而ATV在这些条件下过度降解，建议后续重复试验时降低应力强度。
3.2 ATV和EZE在油相中的溶解度评价
在三乙酸甘油酯中，ATV和EZE的溶解度最高（分别为8.07±2.37 mg/mL和7.39±0.30 mg/mL），显著高于其他所有测试油相（包括第二佳的油酸）。三乙酸甘油酯对ATV的溶解度是油酸的12倍，对EZE则是119倍。
3.3 伪三元相图与处方筛选
基于三乙酸甘油酯的系统比基于油酸的系统能耐受更多水分（平均43.1% vs. 17.4%），表明前者具有更大的微乳形成区域。经液滴尺寸（10-100 nm）、PDI（0.1-0.7）、折射率（1.30-1.45）和黏度（10-400 cP）筛选，四种处方（ME#22、ME#26、ME#31、ME#35）符合标准。ME#12因PDI高达1.76而被排除。
3.4 染料混溶性测试
所有五种处方与水溶性染料甲基橙混合后均呈现均匀颜色分布，确认为水包油（o/w）型微乳。
3.5 ATV/EZE在所选微乳处方中的溶解度
ME#31表现出最高的联合载药量（ATV 3.95±0.35 mg/mL；EZE 3.04±0.06 mg/mL）。与第二优的ME#22相比，EZE溶解度差异显著，但ATV无统计学显著性差异。
3.6 空白微乳处方稳定性研究
ME#22、ME#26、ME#31和ME#35在离心、冻融循环及室温存放一周后仍保持单相，液滴尺寸维持在10-100 nm范围内。ME#35因使用吐温20且储存后液滴尺寸变化最大而被排除。
3.7 载药微乳处方稳定性研究
ME#22、ME#26和ME#31在室温下存放两周，含量和粒径均在可接受范围内。加速应力试验（冻融和离心）后，三者均保持澄清单相，无活性成分析出。
3.8 填充胶囊稳定性研究
装量均匀性合格。在30°C/65%相对湿度（RH）和冷藏条件下储存30天后，胶囊中ATV和EZE含量均保持在95%以上，外观无变化。但在40°C/75% RH条件下储存的胶囊出现渗漏，无法进行含量测定。
3.9 体外药物释放研究
在pH 6.8介质中，三种SMEDDS处方（ME#22、ME#26、ME#31）在所有时间点的药物释放量均高于Atozet品牌片。统计显示，在前15分钟，SMEDDS组与品牌组的释放差异显著，但三种SMEDDS处方之间无统计学显著差异。ME#31因综合优势（最高载药量、有利理化性质）被选为进一步研究处方。在不同pH（1.2、4.5、6.8）下，ME#31的平均溶出时间（MDT）均低于品牌，溶出效率（DE）均高于品牌。模型依赖的差异因子（f1）和相似因子（f2）分析表明，在多数条件下ME#31与品牌产品的溶出曲线不相似，证实其更快、更完全的释放特性。
3.10 离体药物渗透性研究
通过鸡小肠囊模型研究发现，在最初一小时内，SMEDDS组与纯药混悬液的渗透性无显著差异。但随着时间延长，SMEDDS组展现出更强的吸收。5小时后，SMEDDS组药物扩散超过95%，而纯ATV和EZE仅分别达到75%和67%。
四、讨论与结论
研究表明，成功开发了共载ATV和EZE的SMEDDS，并封装于Empo Caps LP+型00号胶囊中。最优处方（ME#31）由三乙酸甘油酯（油相）、吐温80（表面活性剂）和PEG 400（助表面活性剂）组成，具有高载药量、适宜的液滴尺寸和良好的稳定性。体外溶出结果显示，该SMEDDS制剂在所有测试pH条件下均比市售品牌产品释放更快、更完全。离体渗透性实验也证实，SMEDDS能显著提高两种药物的肠吸收。这些结果表明，该SMEDDS制剂有望成为ATV/EZE复方口服给药的替代策略，可能改善其口服生物利用度。然而，研究也存在一些局限性，如未进行云点、pH和电导率测定，稳定性研究周期较短（30天），缺乏正式的ICH合规长期稳定性数据，以及离体模型与人体体内情况的差异等。未来工作应完善这些方面的评估，并进行体内药代动力学研究以验证其生物利用度的改善效果。
