pirtobrutinib单药治疗套细胞淋巴瘤的BRUIN 1/2期最终分析：疗效与安全性评估

《American Journal of Hematology》：Final Analysis of the BRUIN Phase 1/2 Study Assessing the Safety and Efficacy of Pirtobrutinib Monotherapy in Patients With MCL

　　

Pirtobrutinib是一种高度选择性的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），此前已在经重度预处理的复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，于共价（c）BTKi治疗后展现出持久的疗效和可耐受的安全性。在此，研究人员报告了全球1/2期BRUIN试验的最终结果，该试验评估了pirtobrutinib在既往有或无cBTKi暴露史的R/R MCL患者中的疗效。研究终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。BRUIN研究共入组166例R/R MCL患者（数据截止日期：2025年1月27日）。在cBTKi暴露队列（n=152）中，中位研究随访时间为16.1个月（范围：0.5–69.6）。ORR为49.3%（95% CI，41.1–57.6）。中位DOR为21.6个月（95% CI，9.2–27.2）。中位PFS为5.6个月（95% CI，5.3–9.2；36个月PFS率为19.9%）。中位OS为23.9个月（95% CI，17.3–51.5；36个月OS率为43.2%）。在cBTKi未暴露队列（n=14）中，中位研究随访时间为44.5个月（范围：1.6–67.1）。ORR为85.7%（95% CI，57.2–98.2）。中位DOR为42.7个月（95% CI，25.8–不可估计[NE]）。中位PFS为44.6个月（95% CI，16.7–NE；36个月PFS率为58.7%）。中位OS为NE（36个月OS率为76.2%）。最常见的任意级别治疗中出现的不良事件（TEAEs）为感染（44.0%）、疲劳（31.9%）和腹泻（22.9%）；最常见的≥3级TEAEs为感染（21.1%）和中性粒细胞减少症（15.1%）。≥3级出血（3.0%）和任意级别心房颤动/扑动（3.6%）均不常见。随着随访时间的延长，pirtobrutinib在cBTKi暴露和未暴露的R/R MCL患者中持续展现出疗效和良好的安全性。临床试验注册：ClinicalTrials.gov标识号：NCT03740529

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种侵袭性强、相对罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，目前通常被认为难以治愈。近年来，共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor, cBTKi）显著改善了包括复发/难治性（relapsed/refractory, R/R）MCL在内的多种B细胞恶性肿瘤的治疗格局，但药物不耐受现象普遍，且所有患者最终均不可避免地产生耐药。cBTKi耐药机制具有生物学异质性，既包括BTK C481突变等靶点内机制，也涉及降低B细胞受体信号依赖性的靶点外机制。与慢性淋巴细胞白血病不同，MCL中BTK通路突变检出率相对较低，而替代通路的激活（如PI3K/AKT/mTOR通路、NF-κB信号通路）及细胞周期失调是额外的耐药机制。cBTKi治疗后的R/R MCL患者预后极差，中位总生存期（overall survival, OS）不足10个月，临床上亟需有效且安全的后续治疗手段。非共价BTKi通过不依赖共价结合的方式实现BTK持续抑制，有望克服上述耐药机制。Pirtobrutinib作为一种高度选择性非共价BTKi，其良好的口服药理学特性可在每日给药间隔内实现持续的BTK抑制。

为了评估pirtobrutinib在R/R MCL患者中的长期疗效与安全性，研究人员开展了全球多中心1/2期BRUIN试验（NCT03740529），并在此报告最终分析结果。研究共入组166例R/R MCL患者，其中152例既往接受过cBTKi治疗（cBTKi暴露队列），14例未接受过cBTKi治疗（cBTKi未暴露队列）。结果显示，pirtobrutinib在cBTKi暴露队列中达到49.3%的总体缓解率（overall response rate, ORR），中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为21.6个月，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为5.6个月，中位OS为23.9个月；在未暴露队列中，ORR高达85.7%，中位DOR为42.7个月，中位PFS为44.6个月，中位OS未达到。安全性方面，不良事件整体可控，未观察到新的安全性信号。上述结果表明，pirtobrutinib无论是作为cBTKi治疗后的后续治疗还是用于未接受过cBTKi的患者，均能为R/R MCL患者带来持久的临床获益。

该研究为全球多中心、单臂、1/2期临床试验（NCT03740529），患者来自全球多个研究中心。入组患者为R/R MCL患者（允许合并其他B细胞恶性肿瘤），允许入组时存在得到控制的房颤以及合并使用抗凝药（华法林除外）和抗血小板药物。研究主要终点为独立评审委员会（independent review committee, IRC）依据Lugano 2014标准评估的ORR（部分缓解+完全缓解），次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。治疗采用28天为一周期，1期阶段剂量为25～300 mg每日一次（QD），2期阶段采用推荐剂量200 mg QD。不良事件按NCI-CTCAE v5.0标准分级。统计分析采用Kaplan-Meier方法估算DOR、PFS和OS，并基于精确二项分布计算95%置信区间（CI）。

**3.1 基线人口学特征**

在166例R/R MCL患者中，152例（91.6%）既往接受过cBTKi治疗（cBTKi暴露队列），14例未接受过（cBTKi未暴露队列）。暴露队列中位年龄为70岁，中位既往治疗线数为3线，80.3%的患者按简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, sMIPI）为中高危；在高危分子特征中，肿瘤蛋白p53（tumor protein p53, TP53）突变占比50.0%（30/60），Ki-67指数≥30%占比71.4%（45/63）；84.2%的患者因疾病进展停用cBTKi。未暴露队列中位年龄67岁，中位既往治疗线数为2线，sMIPI中高危患者占78.6%，TP53突变占42.9%（3/7），Ki-67指数≥30%占75.0%（6/8）。

**3.2 cBTKi暴露队列的疗效**

在cBTKi暴露队列中（n=152），中位随访时间为16.1个月。IRC评估的ORR为49.3%（95% CI：41.1%–57.6%），其中完全缓解（complete response, CR）率为15.8%，部分缓解（partial response, PR）率为33.6%。中位DOR为21.6个月，36个月DOR率为34.7%；中位PFS为5.6个月，36个月PFS率为19.9%；中位OS为23.9个月，36个月OS率为43.2%。亚组分析显示，TP53突变患者ORR为43.3%，Ki-67指数≥30%患者ORR为44.4%；因疾病进展停用cBTKi的患者ORR为43.0%，因毒性或其他原因停药者ORR为90.5%。PFS和OS的Kaplan-Meier曲线显示存在长期获益的患者亚群。

**3.3 cBTKi未暴露队列的疗效**

在cBTKi未暴露队列中（n=14），中位随访时间为44.5个月。ORR为85.7%（95% CI：57.2%–98.2%），其中CR率50.0%，PR率35.7%。中位DOR为42.7个月，36个月DOR率为63.6%；中位PFS为44.6个月，36个月PFS率为58.7%；中位OS未达到，36个月OS率为76.2%。

**3.4 安全性**

在所有166例R/R MCL患者中，92.2%接受了推荐2期剂量200 mg QD治疗，中位治疗时间为5.5个月（暴露队列5.0个月，未暴露队列32.9个月）。最常见的任意级别治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）为感染（44.0%）、疲劳（31.9%）和腹泻（22.9%）；最常见的≥3级TEAE为感染（21.1%）和中性粒细胞减少症（15.1%）。≥3级出血发生率为3.0%，任意级别心房颤动/扑动发生率为3.6%，均不常见。13例（7.8%）发生5级TEAE，其中1例（0.6%）被认为与治疗相关。因治疗相关不良事件导致剂量降低和停药的患者比例分别仅为4.8%和3.6%。

讨论部分指出，pirtobrutinib在本研究中的疗效和安全性结果支持其在R/R MCL治疗中的价值。经治患者的中位OS为23.9个月，36个月OS率达43.2%，显著优于既往报道的不到10个月的中位OS，提示pirtobrutinib能够延长患者的总临床获益时间。在未接受过cBTKi的患者中也观察到了较高的缓解率和持久的缓解，但鉴于样本量较小，结果需谨慎解读。安全性方面，pirtobrutinib治疗相关的心血管不良事件（如心房颤动/扑动、高血压）和出血等发生率低，因毒性导致停药的情况少见，显示出良好的耐受性。本研究的局限性包括：单臂试验设计无法与现有疗法进行正式头对头比较；入组患者多为ECOG PS 0～1分，可能限制结果的外推性；部分亚组样本量较小，导致置信区间较宽，TP53突变和Ki-67指数的亚组结果需在未来的研究中进一步验证。总体而言，pirtobrutinib在经重度预处理的R/R MCL患者中持续展现出令人满意的疗效和可控的安全性，其与cBTKi的序贯使用为患者带来了更长的总缓解时间，目前正在进行中的3期BRUIN MCL-321试验将进一步验证其与研究者选择的cBTKi相比在R/R MCL中的疗效。

研究结论：随访时间长达5年的最终分析表明，pirtobrutinib在经重度预处理的R/R MCL患者（包括既往接受过cBTKi的患者）中持续展现出良好的疗效；安全性依然良好，≥3级重点关注不良事件发生率低，因药物相关毒性导致的剂量降低或停药发生率也较低。