《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Four-Year Cognitive Outcomes in Multiple Sclerosis: Associations With Lesion Myelin Integrity
编辑推荐：
目的：认知功能障碍在多发性硬化症（MS）患者中普遍存在，但病灶髓鞘完整性是否影响未来认知结局尚不明确。研究人员探究了基线病灶髓鞘水分数（MWF）与4年后认知表现之间的关系。方法：研究人员开展了一项纳入118例MS患者的纵向研究。认知功能每年评估一次，持续5年，
目的：认知功能障碍在多发性硬化症（MS）患者中普遍存在，但病灶髓鞘完整性是否影响未来认知结局尚不明确。研究人员探究了基线病灶髓鞘水分数（MWF）与4年后认知表现之间的关系。方法：研究人员开展了一项纳入118例MS患者的纵向研究。认知功能每年评估一次，持续5年，采用符号数字模式测验（SDMT）、加州词语学习测验-II（CVLT-II）即时回忆和简易视空间记忆测验-修订版（BVMT-R）。病灶水平MWF图为主要关注变量，顺磁性边缘病灶（PRLs）和结构影像学指标作为协变量纳入。研究人员采用同时包含标量协变量和函数型协变量的功能线性回归模型，随后进行逐步变量选择程序。结果：在调整基线认知和临床协变量后，基线病灶水平MWF值位于病灶分布中间范围的参与者4年时表现出更好的SDMT成绩（p = 0.006）。病灶水平MWF的更大异质性与第4年BVMT-R视空间记忆表现更差相关。相反，病灶MWF与CVLT-II表现无关。最终模型中的其他协变量包括：SDMT模型中的PRLs和皮层变薄，BVMT-R模型中的PRLs和疾病病程，以及CVLT-II模型中的丘脑萎缩。解释：病灶髓鞘完整性与未来认知表现相关，尤其是在加工速度和视空间记忆领域。这些发现提示病灶脱髓鞘对MS认知结局有贡献，可能为未来改善认知障碍风险分层的工作提供潜在关注点。
研究背景：多发性硬化症（MS）是一种以免疫驱动的脱髓鞘和轴突损伤为特征的中枢神经系统慢性炎性及神经退行性疾病，其病理过程在磁共振成像（MRI）上表现为病灶。认知障碍在MS患者中高度流行，与更侵袭性的疾病病程和更大的残疾进展相关，且最常见的缺陷涉及加工速度，其次是学习和记忆障碍。尽管灰质损伤和白质完整性改变与认知下降相关，但其解释的方差相对有限。病灶特异性病理特征如顺磁性边缘病灶（PRLs）可能为认知功能障碍的机制提供额外见解。局灶性脱髓鞘是MS的病理标志，但髓鞘再形成的程度在病灶之间和个体之间存在相当大的异质性，这种异质性可能与认知尤为相关。认知功能障碍被认为源于分布式神经网络的中断而非孤立脑区的损伤。近年来定量影像学进展使得在体内评估MS病灶内髓鞘含量成为可能，但病灶髓鞘损伤与认知结局之间的关系仍知之甚少，且既往研究通常使用单一患者水平指标总结病灶髓鞘，未能捕捉病灶间髓鞘含量的实质性异质性。MWF成像为探索病灶脱髓鞘对临床结局的影响提供了机会，但直接将病灶特异性髓鞘测量与认知联系起来的证据尚缺乏。因此，研究人员开展了本研究，探究基线病灶水平MWF分布是否与MS患者4年后的认知表现相关，假设更大的病灶脱髓鞘和更大的病灶髓鞘完整性异质性与更差的未来认知结局相关。
关键技术方法：研究人员开展了一项观察性纵向研究，队列来源于2018至2019年纽约威尔康奈尔医学院Judith Jaffe多发性硬化症中心，最终纳入118例完成基线和4年随访评估的MS患者（临床孤立综合征6例[5.1%]，复发缓解型MS 105例[89%]，继发进展型MS 7例[5.9%]）。认知评估采用BICAMS组合（SDMT、CVLT-II即时回忆、BVMT-R即时回忆），每年评估一次。MRI扫描采用3T扫描仪，包括3D T1w、2D T2w、3D T2w FLAIR SPACE、钆增强3D T1w、3D多回波GRE序列用于定量磁化率成像（QSM）以及3D FAST-T2序列用于MWF成像。QSM采用MEDI工具箱重建，MWF图采用多体素三池非线性最小二乘拟合算法计算。病灶在FLAIR图像上自动识别后手动编辑，PRLs在QSM上由两名独立评审者共识识别。统计分析采用功能线性回归模型，将病灶MWF分布作为函数型协变量，以B样条和Bernstein基展开，结合标量协变量，随后进行逐步变量选择。
研究结果：
3.1 患者队列四年概况：118例患者基线平均年龄42.84±9.78岁，中位EDSS 1.00 [IQR 0.00–2.00]，平均疾病病程11.15±7.39年，45例（38.1%）基线时至少有一个PRL。平均随访时间50个月（SD=4.12）。4年随访期间，BVMT-R保持稳定（p=0.226），而SDMT和CVLT-II分别显示平均轻度增加2.24分（p<0.01）和3.81分（p<0.01）。4年内24例患者出现67个新发FLAIR病灶，4例患者出现4个新发PRLs。大多数患者（69.44%）使用低效能疾病修饰治疗（DMT）或无DMT。皮层厚度（p<0.01）和丘脑体积（p<0.01）平均随时间下降。
3.2 病灶MWF与未来认知表现相关：在调整基线认知评分和患者水平特征后，研究人员发现4年时SDMT表现与多个脑特征相关。功能回归模型中，基线SDMT（β=0.6730，p<0.001）和年龄（β=?0.2940，p<0.001）为显著调整协变量。在此基础上，4年时SDMT与基线至少一个PRL的存在（β=?0.3973，p=0.0187）、皮层厚度变化（β=43.8824，p=0.0139）以及一个与基线病灶水平MWF分布相关的系数（θ=4.7175，p=0.0058）显著相关。该系数反映病灶髓鞘含量在MWF分布中间范围与SDMT表现之间的正相关关系，效应定位于病灶MWF值的中间范围（9.00%–10.34%），在此范围内β(q)达到最大值（约2），表明中间范围更高的病灶MWF与更好的SDMT正相关。总体而言，在考虑其他影像和临床协变量后，基线分布中间范围内更高的病灶MWF与4年时更好的SDMT表现相关。边际效应图显示，在各基线认知分层中，预测SDMT随中间范围MWF升高而增加，方向和幅度一致。在次要分析中，调整基线BVMT-R（β=0.8100，p<0.001）和疾病病程（β=?0.1726，p=0.0050）后，4年时BVMT-R评分与基线至少一个PRL的存在相关（β=?2.9178，p=0.0035）。若干功能MWF系数（θ2、θ3、θ8和θ10）在0.10水平达到统计学显著性，对应于病灶髓鞘分布的尾部，对BVMT-R表现有贡献。该模式表明病灶MWF值的更大异质性与随访时更低的BVMT-R评分相关，估计逐点降低最多达9.82分。在病灶MWF值的下中间范围（第25–50百分位；8.07%–9.47%）内，MWF与随访时更高的BVMT-R评分相关，累积边际贡献最多达10.83分。4年时CVLT-II经基线CVLT-II调整（β=0.8453，p<0.001）后与归一化丘脑体积变化相关（β=3831.82，p=0.0439），无MWF功能系数在0.10水平对CVLT-II显著。这些结果表明较低的基线CVLT-II和更大的归一化丘脑体积减小与随访时更低的言语记忆表现相关。
讨论部分总结：研究人员发现，在控制其他已知与认知障碍相关的影像协变量后，4年时积极的认知结局与更高范围的病灶水平髓鞘损伤相关。这些发现提示评估MS认知需要同时关注广泛性神经退行性改变和基于病灶的评估。在认知测量中，SDMT与MRI特征表现出最强且最一致的关联，这与既往文献一致。模型调整了基线认知表现，SDMT与MRI特征关联在基线调整后的持续性提示影像标志物捕捉了临床有意义的认知变异。研究人员评估病灶MWF作为体素水平的功能型协变量并采用经验病灶百分位分布总结，超越了全局病灶平均值，捕捉了病灶病理的异质性。中间范围MWF功能成分的显著性反映相对保留髓鞘的病灶值，强调即使病灶髓鞘相对保留时髓鞘丢失的影响。病灶MWF更大异质性与更差BVMT-R表现之间的关联可能表明病灶间髓鞘完整性的变异性。PRLs不仅作为诊断工具，也作为潜在预后指标，与更严重疾病进展相关。尽管皮层灰质损伤与认知下降相关，但解释方差相对有限。丘脑体积在分析中仅与CVLT-II表现显著相关，与SDMT呈趋势水平关联（p=0.062）。当前模型仅发现结构测量的纵向评估显著而非基线值，提示灰质结构内渐进性组织丢失可能是未来认知下降的更敏感标志物。局限性包括：队列疾病相对较轻可能限制结果普遍性；超过半数参与者使用高效DMT，治疗暴露异质性可能影响影像和认知结局；教育水平因数据不完整未纳入协变量；4年内认知评分组水平变化极小，不能排除练习效应；未纳入病灶位置；平均病灶MWF未显示随时间显著变化；临床可行性仍是这些影像指标大规模转化的挑战。
研究结论翻译：认知能力对MS患者的生活质量有实质性影响，强调了检查这一结局的重要性。识别与未来认知表现相关的影像标志物可能在未来支持临床实践中的风险分层。研究人员的发现表明，病灶水平髓鞘完整性与未来认知结局相关，并与传统结构脑测量并存。这些结果的新颖性在于应用了精细的、病灶水平的髓鞘损伤评估，捕捉了个体病灶间的异质性，而非依赖所有病灶的单一总结测量。随着先进MRI技术变得更广泛可用，纳入基于MWF的髓鞘完整性测量可能增强临床评估并影响结局预测。在更大规模多中心队列中的验证仍是必要的；然而，如果得到证实，这些影像特征可能为旨在长期保留认知功能的个体化策略提供信息。
