《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Axial Function Reflects Global Severity in Inherited Ataxias: The Upright Stability Score in Ambulatory Friedreich vs. Spinocerebellar Ataxia
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目的：遗传性共济失调是临床多样性的神经退行性疾病，使得试验结局指标的选择复杂化。在脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）中，针对共济失调评定与量表（Scale for the Assessment and Rating of
目的：遗传性共济失调是临床多样性的神经退行性疾病，使得试验结局指标的选择复杂化。在脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）中，针对共济失调评定与量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA）的监管担忧引发了向功能性SARA（functional SARA, f-SARA）的转变，并导致了关键性试验失败。研究人员探讨了在弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FRDA）中验证过的直立稳定性评分（Upright Stability Score, USS）是否在SCA中保留其心理测量学特性，以及与SARA、f-SARA和弗里德赖希共济失调日常生活活动量表（Friedreich Ataxia Activities of Daily Living scale, FA-ADL）相比如何。
方法：研究人员分析了两个大型国际自然史研究（CRC-SCA和UNIFAI）中可步行参与者的横断面数据，采用基于相关性的心理测量学方法，比较各量表和基因型之间的评分分布。
结果：研究人员分析了CRC-SCA/UNIFAI中406/343名参与者的数据。在SCA中，USS捕获了更广泛的平衡功能谱，而在FRDA中，早期的本体感觉缺陷——尤其是闭眼站立受损——限制了评分变异性。USS在两组队列中均与SARA、f-SARA和FA-ADL强相关。SARA显示出中度偏态，f-SARA在轻度受累的SCA中显示出显著的地板效应，而USS和FA-ADL在低端保留了区分度。FA-ADL分布在不同基因型间大致可比。
结论：USS在可步行的FRDA和SCA中显示出与既有指标的横断面汇聚效度，至少与SARA一样能反映感知的疾病负担（FA-ADL）。f-SARA在可步行的SCA中区分能力差，不太可能作为结局指标，尤其是在早期队列中。USS显示出在SCA关键性试验中作为主要结局评估的潜力，但需要纵向证据。局限性包括横断面设计和队列间显著的年龄差异。
**研究背景与问题**
遗传性共济失调是一组临床高度异质、个体罕见且进展缓慢的神经退行性疾病，这为临床试验选择可靠且有意义的结局指标带来了极大挑战。既往指标开发常优先考虑对变化的敏感性和可行性，而当前领域正转向验证所测变化对个体具有功能相关性并符合监管标准。在脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）中，缺乏普遍接受且反应灵敏的终点持续阻碍试验设计与解读。最广泛使用的临床评定量表是共济失调评定与量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA），但监管方面的担忧促使部分研究转向功能性SARA（functional SARA, f-SARA）或改良版SARA，牺牲了评分粒度与敏感性。以f-SARA为主要终点的关键性SCA试验迄今未获阳性结果。此外，整体共济失调量表存在概念性局限：单一总分需要权衡不同身体系统的损伤程度，这种权重在不同基因型、疾病阶段或个体间可能失衡；非运动表现（如认知损害、FRDA的心脏受累、SCA27B的下跳性眼震）完全未被捕获；上肢测试得分与患者报告结局仅中度相关。可穿戴与数字测量被视为未来方向，但其监管接受度需要以可解释的临床测量作为参考锚点。直立稳定性评分（Upright Stability Score, USS）是改良弗里德赖希共济失调评定量表（modified Friedreich's Ataxia Rating Scale, mFARS）的步态与平衡分项，已在FRDA中确立其锚定角色。本研究旨在回答两个独立问题：USS在可步行的SCA中是否保留其心理测量学特性并与SARA、f-SARA及弗里德赖希共济失调日常生活活动量表（Friedreich Ataxia Activities of Daily Living scale, FA-ADL）具有横断面汇聚效度；以及现有证据是否支持将USS扩展为SCA试验的主要终点。
**研究概述**
研究人员利用两个大型国际自然史研究——临床研究联盟-脊髓小脑共济失调研究（CRC-SCA）和弗里德赖希共济失调全球临床联盟统一自然史研究（UNIFAI）——的横断面数据，纳入可独立步行的FRDA与SCA参与者。结果显示，USS在两种疾病中均与既定量表强相关，且比f-SARA具有更好的低端区分能力，提示其有潜力作为SCA关键试验的主要结局指标，但仍需纵向证据。
**主要技术方法**
研究采用横断面设计，数据来源为CRC-SCA（406名SCA参与者，来自美国和加拿大17个学术中心）与UNIFAI（343名FRDA参与者，国际多中心）。纳入标准为同时具有SARA和USS评分、至少一项评分>0、且独立可步行（USS步态项E7<5）。临床评估包括USS（6个定时站立任务+坐位、串联行走、步态，每项0-4分或特殊计分）、SARA（8项，0-40分）、f-SARA（由SARA衍生）及FA-ADL（9项日常生活活动）。统计分析采用内部一致性（Cronbach's α）、校正条目-总分相关、地板/天花板效应、Pearson及Spearman相关、累积分布曲线等方法，所有缺失数据按完整案例处理。
**研究结果**
**3.1 队列描述**：CRC-SCA纳入406人，UNIFAI纳入343人。SCA参与者年龄显著较大（56.3±15.1岁 vs. 28.4±15.2岁），但病程相近，功能疾病分期（Functional Disease Staging, FDS）分布相似。
**3.2 直立稳定性结果**：站立测试难度递增与能完成任务的参与者数量递减相一致。SCA中功能丧失遵循预期顺序，而FRDA中闭眼站立任务（E2A、E3B）受损不成比例，反映其本体感觉缺陷。FRDA中仅7%能完成足并拢闭眼站立60秒，而SCA为42%。FRDA中19%只能维持正常睁眼站立<15秒，SCA为8%。
**3.3 可步行SCA与FRDA的比较心理测量学特性**：四个量表在两组中均呈强相关（USS与SARA r=0.84-0.85，USS与f-SARA r=0.83-0.85，USS与FA-ADL r=0.67-0.74），支持汇聚效度。SCA中条目-总分相关更紧密，提示更同质的测量。f-SARA在两组中均有明显地板效应（SCA 19%，FRDA 5%），而USS和FA-ADL在低端保持区分力。所有量表天花板效应可忽略。内部一致性高（Cronbach's α 0.81-0.92）。USS评分分布比SARA更宽，FRDA因早期平衡依赖功能丧失而出现低端压缩。
**3.4 共享方差和分布**：USS与SARA强相关（两组r=0.86，共享方差R
2=0.73）。USS与SARA轴向亚分（步态、站立、坐位）相关更强，与肢体亚分相关较低，与预期一致。
**3.5 与FA-ADL及其组分的汇聚效度**：FDS、USS、总SARA和SARA轴向亚分均与FA-ADL总分强相关（r=0.72-0.77）。SARA上肢亚分与手臂/手部ADL领域相关较弱（r=0.60），提示轴向指标比肢体指标更能反映患者报告的日常功能。FA-ADL各亚分中，步行/跌倒相关最强，上肢任务中等，球部/坐位/膀胱最弱。
**3.6 基因型特异性分布**：USS累积分布曲线显示不同SCA亚型间有明确分离，而FA-ADL曲线紧密聚集，说明患者报告功能在各基因型间相似。FRDA倾向更高FA-ADL评分（更多功能损害），SCA27B在入组时疾病负担较低。f-SARA在SCA27B中呈现严重地板效应（25%分位数已覆盖94%参与者），SARA也有低端压缩，而USS和FA-ADL显示最宽区分范围。
**总结讨论与结论**
讨论指出，USS在SCA中的横断面汇聚效度至少与FRDA相当，有时更强。f-SARA因显著地板效应而不适合可步行的SCA人群，尤其早期队列。USS作为单一轴向领域评分，对感知功能损害的代表性不逊于SARA。研究者强调，数字转型需要临床锚，USS在FRDA中已有成熟的纵向和试验应用资料，结合本研究证据，支持将其作为SCA关键试验主要终点的候选，但需纵向反应性数据。局限性包括横断面设计、队列间年龄差异、中心效应、15秒评分间隔可能过粗、FA-ADL在SCA中的内容效度待验证，以及结果不能外推至非步行或混合系统疾病。
结论：在这项多队列横断面分析中，USS在可步行的FRDA和SCA中显示出与既有临床医生和患者报告指标（SARA/f-SARA和FA-ADL）的强汇聚效度，并捕获了广泛的步行严重度范围，比f-SARA具有更清晰的区分能力，尤其在SCA中。USS能否作为SCA关键试验的主要终点是一个前瞻性主张，本研究支持但尚未确立。作为与整体量表（mFARS/SARA）并行的轴向核心结局，并辅以患者报告和数字测量以覆盖非轴向表现，USS有望为可步行共济失调试验提供实用证据，并锚定向数字结局的长期转型。
